【摘 要】
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研究背景:颅底发育是一个精细的形态发生过程,需要分别来源于颅神经嵴和轴旁中胚层的间充质细胞的迁移、聚集、增殖和分化成软骨细胞,随后通过软骨内骨化的方式有序成骨。Hedgehog（Hh）信号对骨骼发育至关重要。Hedgehog信号的缺失导致绝大多数胚胎早死或颅底软骨不能形成,因此当前仍不清楚Hh信号在颅底早期发育过程中的详细作用机制。研究目的:通过使用Hh信号通路抑制剂Vismodegib在小鼠胚胎
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研究背景:颅底发育是一个精细的形态发生过程,需要分别来源于颅神经嵴和轴旁中胚层的间充质细胞的迁移、聚集、增殖和分化成软骨细胞,随后通过软骨内骨化的方式有序成骨。Hedgehog（Hh）信号对骨骼发育至关重要。Hedgehog信号的缺失导致绝大多数胚胎早死或颅底软骨不能形成,因此当前仍不清楚Hh信号在颅底早期发育过程中的详细作用机制。研究目的:通过使用Hh信号通路抑制剂Vismodegib在小鼠胚胎发育的早期选择性抑制Hh信号,建立小鼠颅底畸形模型并进一步探究Hh信号在颅底早期发育过程中的调控机制。研究方法:1.SPF级ICR孕鼠随机分为8组,对照组为6只,给药组7组每组3只。对照组分别在Embryonic day（E）7.5或E9.5灌胃等量溶剂,每组给药组分别于E7.5、E8.5、E9.5、E10.5、E11.5、E12.5、E13.5经口单次灌胃150mg/kg的Vismodegib（每个天数各3只孕鼠）,在E17.5通过体视镜检查、阿尔新蓝-茜素红染色和组织切片染色等方法观察胎鼠颅底的发育情况,结合颅底畸形发生率及死胎率的结果确定实验组。2.分别对不同胚胎发育天数的对照组和实验组小鼠行阿尔新蓝-茜素红染色、HE染色和软骨分化因子（Col II、Col X）及成骨标志物（Col I、Runx2）的检测,从形态学、组织学和分子生物学层面分析颅底动态发育过程及差异,提出颅底畸形的机制假说。3.检测对照组和实验组胎鼠颅底的Hh信号通路靶标（Ptch1）、Hh配体（Ihh、Shh）、增殖标志物（PHH3）和软骨分化调控因子（Ihh、PTHr P）并进行相应的统计分析,明确Hh信号的抑制与颅底畸形的发生之间的关系,验证颅底畸形的机制假说。4.检测对照组与实验组胎鼠颅底的Wnt通路蛋白,探究在颅底早期发育中可能存在的Hh与Wnt信号通路相互作用的机制。研究结果:1.E9.5和E10.5给药组小鼠表现出最高比率（100%）的颅底畸形,包括颅底开窗、颅底颅缝早闭等,其颅底软骨结合过早表达Col X、Col I、Caspase9和CD31。E10.5给药组表现出100%的颅底颅缝早闭畸形,且死胎率较E9.5给药组明显降低（分别为2.8%和20%）,因此选择E10.5给药组为实验组。2.实验组在E12.5-E14.5的颅底软骨中的Col II及Col X表达模式与对照组基本一致,但E15.5-E17.5的颅底软骨结合中表达Col II的软骨过早的被表达Col X的软骨替代,且在表达Col X的软骨的软骨膜中检测到Runx2表达。3.E10.5小鼠颅底的邻近区域可检测到Shh的表达,但未检测到Ihh表达。E11.5时,实验组小鼠颅底的Ptch1表达较对照组显著减弱。实验组在E14.5时颅底软骨的PHH3的表达和在E14.5-E15.5时颅底软骨结合的PTHr P的表达与对照组相比无显著减弱。4.实验组在E11.5-E12.5颅底临近区域的β-catenin的表达较对照组增强。结论:1.E9.5-E10.5为Hh信号调控胚胎期小鼠颅底早期发育的关键时期,此时使用Vismodegib可显著抑制Shh信号从而引起颅底颅缝早闭、颅底开窗、蝶骨小翼发育不全等颅底畸形。2.Vismodegib诱导的小鼠颅底颅缝早闭表现为颅底软骨结合在E14.5后过早的分化和成骨,其潜在的机制不是颅底软骨结合的增殖减弱或PTHr P受到抑制,而可能与抑制Shh信号后颅底临近区域的Wnt信号的增强有关。
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