通路水平和代谢物水平关联网络建模及其在CRC和GDM代谢组学研究中的应用

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近年来通路分析(pathway analysis)在基因组学、蛋白质组学以及代谢组学中得到了广泛的应用。但是传统通路分析方法忽略了通路之间的相互关联,导致难以量化通路对整个网络的影响。因此,本文提出一种通路水平关联网络(pathway level association network,PLAN)建模方法,并应用于结直肠癌(colorectal cancer,CRC)代谢组学研究中。而且,本文提出一种代谢物水平关联网络(metabolite level association network,MLAN)建模方法,并应用于妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM)代谢组学研究。主要内容如下:一、提出基于互信息的PLAN网络建模方法。PLAN网络以通路为节点,以互信息评估通路之间的关系,并利用数据处理不等式削减通路之间的间接连接。而且提出差异PLAN的建模方法,用于分析实验组与对照组的代谢差异。将重启随机游走算法引入PLAN和差异PLAN网络中,用以评估单个代谢通路对整个网络的影响。二、将PLAN网络建模方法应用于CRC血清代谢组学的研究。对CRC的PLAN网络以及差异PLAN网络进行建模,识别关键代谢通路,并与目前常用的基于代谢物水平网络的通路分析方法,即ORA和NetGSA,得到的结果进行对比。新方法在CRC患者中发现了一些差异代谢通路,如丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代谢、色氨酸代谢和磷酸肌醇代谢等。一些最近发表的关于CRC的研究验证了采用PLAN方法识别出的差异通路的准确性。三、MLAN网络建模及在GDM代谢组学研究中的应用。提出基于互信息的差异MLAN网络建模方法,并确定差异代谢物的筛选准则。采集健康孕妇和GDM孕妇的血清样本,进行NMR实验。利用实验室自主开发的NMR SpectFitting软件,对血清1H NMR谱进行定量,获得47种代谢物定量信息。对GDM的差异MLAN网络进行建模,利用差异MLAN网络识别出16种差异代谢物,并进行通路富集分析,辨识GDM的差异代谢通路,并与传统方法对比。
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