由于肿瘤复杂的生理环境和体内多重生理屏障,纳米药物需要经历体内循环、肿瘤富集渗透、细胞摄取和药物释放等过程,导致其递送效率不佳。如何提高药物的递送效率是药物载体领域的重要科学问题,也是提高纳米药物抗肿瘤疗效的关键所在。针对这一难题,本论文针对所递送药物的靶点不同,结合肿瘤酸度响应的高分子载体材料的设计与合成,构建纳米载体提高抗肿瘤药物递送至靶标的效率。本论文主要研究内容包括如下两部分:1.细胞核是许多抗肿瘤药物的作用靶点,肿瘤复杂的生理环境和体内多重生理屏障导致细胞核靶向药物的递送效率不佳。针对细胞核靶点药物的递送,我们设计合成了肿瘤酸度/活性氧双重响应的纳米药物载体DTRCD,用于递送靶标位于细胞核的抗肿瘤药物。我们合成了活性氧敏感的超支化聚磷酸酯材料,在其末端修饰了肿瘤酸度激活的穿膜肽TAT,并利用该材料包载DOX和Ce6得到DTRCD。DTRCD经体内循环后到达肿瘤部位,在肿瘤弱酸环境下可重新激活TAT,增强肿瘤细胞的摄取;进入胞质后,TRCD表面的TAT进一步结合胞质内输入蛋白α/β（Importinα/β）靶向细胞核膜上的核定位信号,在细胞核周围区域富集。随后,在660 nm近红外光的照射下,核周围区域的TRCD能产生活性氧,一方面可直接打开核膜,实现颗粒或药物的直接进核;另一方面产生的ROS可降解TRCD,触发DOX的快速释放,实现级联放大的抗肿瘤效果。这一策略为提高肿瘤细胞核靶向药物的递送效率提供了新的递送策略。2.与胞内靶点药物不同,胞外靶点药物需要在胞外释放才能有效到达其靶标,发挥抗肿瘤作用,但目前该类递送载体研究较少。为此,我们构建了一种肿瘤酸度响应的纳米递药系统,肿瘤酸度可触发颗粒之间的生物正交反应,实现纳米载体的肿瘤原位组装,用于递送胞外靶点药物,提高药物递送效率。我们分别合成了半胱氨酸残基（Cys）或2-氰基-6-氨基苯并噻唑（CBT）修饰的Cys-PEG-b-PLA和CBT-PEG-b-PLA。再利用2,3-二甲基马来酸酐屏蔽Cys-PEG-b-PLA末端的Cys得到DA-Cys-PEG-b-PLA。利用DA-Cys-PEG-b-PLA和CBT-PEG-b-PLA分别制备纳米颗粒DA-CysNP和CBTNP,经系统给药后到达肿瘤组织,DA-CysNP在肿瘤酸度环境下可脱去DA重新生成Cys,与表面修饰CBT的CBTNP发生生物正交反应,实现在肿瘤部位的原位组装,能有效延长纳米颗粒在肿瘤组织的滞留时间。利用该纳米递药系统递送胞外靶点药物巴马司他（BB-94）或DOX、NLG919和BLZ945等小分子药物能有效抑制肿瘤的转移和生长。这一策略为递送细胞外/膜上靶点的抗肿瘤药物提供了新的载体设计思路。