血根碱对顺铂耐药卵巢癌的抑制作用及机理研究

来源 :昆明医科大学 | 被引量 : 0次 | 上传用户:qq345071009
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[目 的]探讨血根碱对顺铂耐药卵巢癌细胞及裸鼠移植瘤的生长抑制作用及其机制,为血根碱联合顺铂治疗顺铂耐药卵巢癌提供实验及理论依据。[方 法]培养SKOV3、SKOV3/DDP、A2780和A2780/DDP卵巢癌细胞,将每一组细胞系分为对照组、顺铂组、血根碱组和血根碱联合顺铂组,4小时后,每组每孔依次加入10ul磷酸盐缓冲盐水(Phosphate Buffer Saline,PBS)、血根碱(2.24umol/L)、顺铂(2.5ug/L)和血根碱联合顺铂(2.24umol/L+2.5ug/L)处理细胞。①应用MTT法检测0h、6h、12h、24h、48h和72h各组细胞增殖情况,探讨血根碱对卵巢癌细胞、顺铂耐药卵巢癌细胞的抑制作用;②应用SKOV3和SKOV3/DDP细胞建立BALB/c裸小鼠移植瘤模型,随机分为4组(n=3):对照组、顺铂组、血根碱组、血根碱联合顺铂组,分别应用 PBS、顺铂(1.6mg/ml)、血根碱(2mg/ml)、血根碱(4mg/ml)+顺铂(3.2mg/ml)处理,50ul/只;每3天用药一次,用药5次,皮下瘤体附近注射;实验期间每隔2天测量肿瘤大小及小鼠体重一次,绘制小鼠体重生长曲线及小鼠肿瘤体积生长曲线,观察药物的抗肿瘤效应;小鼠自然死亡或用药5次后,处死小鼠,取出肿瘤测量体重。③取出肿瘤组织,应用免疫组化检测卵巢癌移植瘤组织中ErbB信号通路中的AREG、EGFR、pJNK、cJUN 和 Ki67 的表达情况。[结果]1.体外MTT实验显示:与对照组相比,顺铂、血根碱、血根碱联合顺铂均可显著抑制卵巢癌敏感株SKOV3、A2780细胞及顺铂耐药株SKOV3/DDP、A2780/DDP细胞的生长,血根碱联合顺铂组抑制作用最为明显;与顺铂组相比,血根碱组对卵巢癌敏感株SKOV3、A2780细胞的抑制作用相似,显著性没有统计学意义(P>0.05),血根碱联合顺铂组抑制作用显著强于顺铂组(P<0.05);而对卵巢癌耐药株SKOV3/DDP、A2780/DDP细胞的抑制作用,血根碱、血根碱联合顺铂组均显著强于顺铂组,联合组作用更为明显,差异有统计学意义(P<0.05)。2.体内小鼠移植瘤实验显示:与对照组相比,顺铂、血根碱、血根碱联合顺铂均可显著抑制敏感株SKOV3及顺铂耐药株SKOV3/DDP移植肿瘤的生长,血根碱联合顺铂组抑制作用最明显;与顺铂组相比,血根碱对卵巢癌敏感株SKOV3移植瘤的抑制作用相似,显著性没有统计学意义(P>0.05),血根碱联合顺铂组抑制作用显著强于顺铂组(P<0.05);而对卵巢癌耐药株SKOV3/DDP异种移植瘤的抑制作用,血根碱、血根碱联合顺铂均强于顺铂组,联合组作用更为明显,差异有统计学意义(P<0.05)。各实验组的小鼠体重无明显变化(P>0.05)。3.免疫组化结果显示:与对照组相比,血根碱、血根碱联合顺铂显著下调卵巢癌敏感株SKOV3移植瘤组织和耐药株SKOV3/DDP移植瘤组织中AREG、EGFR、cJUN、pJNK和Ki67蛋白水平的表达,血根碱联合顺铂下调作用更明显(P<0.05);顺铂组敏感株SKOV3移植瘤组织中AREG、EGFR、pJNK、cJUN及Ki67的蛋白水平,耐药株SKOV3/DDP移植瘤组织中EGFR、cJUN、Ki67的蛋白水平均显著降低(P<0.05),而卵巢癌耐药株SKOV3/DDP移植瘤瘤体组织中AREG、pJNK蛋白表达水平与对照组相比,未见明显降低,差异无统计学意义(P>0,05)。与顺铂组相比,血根碱组敏感株卵巢癌细胞移植瘤组织中AREG、EGFR、cJUN、pJNK和Ki67的蛋白表达水平相似,显著性没有统计学意义(P>0.05),血根碱联合顺铂组显著降低(P<0.05);而耐药株卵巢癌细胞移植瘤组织中的AREG、EGFR、cJUN、pJNK和Ki67的蛋白表达,血根碱组和血根碱联合顺铂组均显著降低,血根碱联合顺铂组降低更明显(P<0.05)。[结 论]1.血根碱可显著抑制卵巢癌顺铂耐药细胞体内外的生长,增加顺铂对耐药卵巢癌的抑制作用。2.血根碱通过抑制JNK磷酸化,降低cJUN表达,阻断EGFR/ErbB2信号通路,促进顺铂化疗敏感性,提高顺铂抗肿瘤效应。
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