【摘 要】
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基于纳米载药系统正被广泛研究且存在众多优势,且金纳米粒子的物理和化学性质包括它们的均匀性、稳定性、水溶性以及生物相容性使得其适于体内研究应用,故选择金纳米粒子作为药物递送剂来研究。由于纳米粒的形貌、尺寸不同会对其效用有影响,故预备合成三种不同的金纳米粒子作对比。阿霉素作为一种广谱抗癌药对多种肿瘤细胞均有抗癌活性故择其作为模型药物较能比较出治疗效果。另择透明质酸作为修饰所用因为其良好的水溶性及体内生
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基于纳米载药系统正被广泛研究且存在众多优势,且金纳米粒子的物理和化学性质包括它们的均匀性、稳定性、水溶性以及生物相容性使得其适于体内研究应用,故选择金纳米粒子作为药物递送剂来研究。由于纳米粒的形貌、尺寸不同会对其效用有影响,故预备合成三种不同的金纳米粒子作对比。阿霉素作为一种广谱抗癌药对多种肿瘤细胞均有抗癌活性故择其作为模型药物较能比较出治疗效果。另择透明质酸作为修饰所用因为其良好的水溶性及体内生物相容性,同时透明质酸可以带着载药系统靶向富含CD44受体和细胞游走受体的肿瘤细胞。故合成三种不同金纳米粒载药系统并对比其抗肿瘤活性。本课题用种子生长法合成三种形状、粒径不同金纳米粒子,通过动态光散射仪、紫外光谱测定特有的等离子共振吸收峰、透射电镜图像等验证纳米粒的合成结果。又合成了HA-Dox复合物,结合红外光谱图与热失重实验,同时测定复合物的电位,验证其合成结果。通过静电结合作用将药物负载到金纳米粒上,并通过正交试验筛选出最佳结合的处方工艺。通过体外释放实验确定载药系统的药物释放特性。用MTT法进行细胞毒性实验测定药物系统的体外抗肿瘤作用。通过药动学实验分析对比载药系统的体内利用情况,同时接种S180荷瘤小鼠通过肿瘤生长曲线和抑瘤指数对比载药系统的抑瘤程度,通过分析观察荷瘤小鼠的器官与肿瘤组织的病理切片进一步确定合成的递药系统发挥抗瘤作用时的安全有效性。结果表明,成功合成了三种不同的金纳米粒,分别为平均粒径为14.96 nm的金纳米球Au NPs 1,平均粒径为39.80 nm的金纳米球Au NPs 2,长径为40 nm、宽径为15 nm左右、纵横比约为2.67的金纳米棒Au NRs。合成了zeta电位为-29m V的HA-Dox复合物,并在得出的最优处方:HA-Dox的投入量15 mg,在30℃的条件下搅拌反应6 h,此条件下得到三种金纳米粒载药系统。在p H 6.5和p H 7.4的PBS缓冲盐溶液中的释放结果显示,载药系统在模拟肿瘤细胞微环境下更易释放药物,在正常体液环境下略稳定,72 h下累计释放量的顺序由大到小为Au NPs 2/HA-Dox,Au NRs/HA-Dox和Au NPs 1/HA-Dox。细胞抑制率实验结果表明对于正常细胞HEK293来说,合成的载药系统对于其毒性较小,而对于Hep G2、S180以及HT29这三种肿瘤细胞来说,合成的三个载药系统细胞毒性均较强,且携带等药物量的制剂的抑制率排序从大到小是:Au NPs2/HA-Dox,Au NRs/HA-Dox,Au NPs1/HA-Dox。药动学实验的结果是合成的三种载药系统经尾静脉注射进入大鼠体内后对比单独用药均有更高的生物利用度,而通过S180荷瘤小鼠的抑瘤实验结果得知合成的载药系统抑制肿瘤的效果较好,它们的强弱顺序为:Au NPs 2/HA-Dox>Au NRs/HA-Dox>Au NPs 1/HA-Dox。综合以上实验结果得出结论,合成的Au NPs 1/HA-Dox、Au NPs 2/HA-Dox和Au NRs/HA-Dox载药量较大,略酸性条件下体外释药效果也较好,对比单独使用Dox,能较多的靶向肿瘤细胞作用且细胞毒性作用较强,对正常细胞毒性较小,在体内生物利用度及抗肿瘤效果也是较为明显,总的来说,抗肿瘤活性顺序为:Au NPs 2/HA-Dox>Au NRs/HA-Dox>Au NPs 1/HA-Dox。
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