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国外近期的统计资料表明，帕金森病（Parkinson’s disease，PD）的发病率为总人口的0.1％～0.2％，其中在55岁以上人口占1.4％。社会老龄化使得PD发病率呈明显上升趋势。尽管PD病因学研究备受各国学者的广泛关注，PD的病因和发病机制至今仍未阐明。目前认为PD的发生是由于中脑黑质多巴胺（DA）能神经元选择性退变，并且残存的神经元中出现嗜酸性包涵体。黑质致密部（SNc）DA能神经元的缺失，最终导致间接通路活性的增强，尤其是丘脑底核（STN）谷氨酸（Glu）能神经元的活性增强，从而出现锥体外系病变。手术治疗旨在减弱间接通路活性的传导，但其侵害性大、费用昂贵，只适合为数较少的患者。长期应用左旋多巴复合外周脱羧酶抑制剂的DA替代疗法，大部分患者出现疗效减退，运动波动等各种不良反应。因而，神经药理学家转向开发一种能间接减弱间接通路传导的抗PD药物。 Glu和γ-氨基丁酸（GABA）是脑内两种主要的兴奋性和抑制性神经递质，它们的正常传导是维持基底神经节（BG）运动环路生理功能的必需条件。依据运动环路功能解剖理论，在PD中DA D2受体介导的对纹状体-苍白球神经元抑制作用的减弱，导致直接通路的活性降低，间接通路的Glu能传导明显增强。而STN至苍白球内侧段/黑质网状区（GPi/SNr）的Glu能投射活性增加，使其发出的GABA能投射对丘脑的抑制增强，使输出结构对丘脑的紧张性抑制加剧。因而，通过增强DA能的神经传导或者遏制Glu能兴奋性传导，降低间接通路的活性，有望能最终治疗PD。 Glu与PD发病机制的密切相关，不仅因为运动环路中存在继发的Glu能传导障碍，而且Glu作为兴奋性氨基酸可造成神经元的损伤。STN将 南京医科大学博士学位论文Gill能神经元的兴奋性淑到黑质，而当 SNc DA能神经元损伤后，Gill能神经元便会异常活跃，使oU释放量增加，导致““大量内流，造成神经元内 of》超载，触发一系列 c／片关的a＃x反应，致使＋＋能神n元变性和／或坏死。由于DA分泌减少削弱了对STN的抑制，增强了兴奋性传出神经元的放电，进一步加重兴奋性毒性。另一种可能是通过增加一氧化氮合酶64合成，导致NO生成增加，损伤线粒体呼吸链酶复合物1。而线粒体功能缺陷致使生理浓度的Gill介导“”内流，间接地产生兴奋性神经毒性和黑质谷耽甘肽（GSH）的水平降低。在这过程中，兴奋性神经毒性，线粒体功能缺失，自由基生成增加和细胞内灯“超载等一系列病理改变紧密相联，任何一个环节损伤都可导致DA能神经元退变。 Gill主要是通过活化突触膜上的受体发挥生理效应。Gill受体可分成亲离子型谷氨酸受体门GluRs)和亲代谢型谷氨酸受体（mGluRs）两大类。在 BG对运动指今的加工传导过程中，mGluRs发挥着重要的调控作用。目前证实 mGluRs有三组 8个亚型，它们都与 G蛋白相偶联。许多研究表明第 1组的 mGluRs激活，使蛋白激酶 C (PL活化；促使N水解产生D。和DAG，增强由iGl恤异常所介导的神经兴奋毒性。第1组mGluRs位于突触后膜上，分布在离子通道型受体的边缘，发挥突触后抑制效应。第11，Ill组6b mGluRs激活，可抑制腺菩酸环化酶 (A活性，使 cAW生成减少，N可抑制电压依赖性钙通道的活性。位于突触前膜上第 Ill组的mGluRs激活，可以减少Gin释放。突触前膜上的mGluRs作为自身受体负反馈调节O 传导；而作为DA能神经末梢的突触前受体，能调节DA释放和DA能神经元放电。定位在突触后膜上的mGluRs调节神经元兴奋性和介导通过iGlllRs 的电流。免疫组化和原位杂交技术的运用，揭示mGIuRs在黑质一纹状体部位的表达密度较高，且存在亚型的区域性分布。 鉴于mGluRs在快速m 兴奋性突触传递上发挥娜细的效应，并不存在于自主神经系统的靶器官上，各亚型的分布又有一定的特征性，mGluRs可望成为新一代疗效高，副作用少的抗PD的药物靶标。本文工作就是在整体行为学，神经生化，组织病理学和细胞等多水平多层次探讨mGluRs与PD发生的相关性，为探索PD的临床治疗和开拓新一代治疗药 3 南京医科大学博士学位论文物积累学术和实验数据。第一部分亲代谢型脆酸受体配捌黑质6－OHDA损毁大鼠的抗氧化作用目 的：探讨亲代谢型谷氨酸受体（SGlllRS）配基对PD模型大鼠的抗氧化作用。方 法：采用 6－羟基多巴单侧黑质损毁建立 PD大鼠模型，应用化学比色法测定血清总抗氧化能力（TAOC）抑制活性氧能力（ROS）和谷耽甘肽（GSH）含量。结 果：与模型对照组相比，I组二桔抗剂SIB－1893、11组 mGluRs激动剂 APDC、Ill组 mGluRs激动齐 L－SOP和L．DOM均能增加血清IAOC和GSH水平，提高清除ROS能力，尤以APDC组作用最为显著。结 论：I组mGl顺桔抗剂和11，Ill组mGluRs激动剂对6－羟基多巴损毁大鼠具有部分抗氧化功能，有利于机体减轻氧化应激所致的损伤。