【摘 要】
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第一部分EGFR、PD-1、PD-L1在胶质瘤中的临床意义【目的】EGFR、PD-1、PD-L1是肿瘤研究的热点分子,与肿瘤的发生发展、治疗抵抗等关系密切。本研究主要通过胶质瘤组学数据库来探讨EGFR、PD-1、PD-L1在胶质瘤中的临床意义。【方法】本研究引入美国TCGA数据库（The Cancer Genome Atlas）588例胶质瘤RNA组学数据,通过生物信息学分析,分别比较EGFR突变
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第一部分EGFR、PD-1、PD-L1在胶质瘤中的临床意义【目的】EGFR、PD-1、PD-L1是肿瘤研究的热点分子,与肿瘤的发生发展、治疗抵抗等关系密切。本研究主要通过胶质瘤组学数据库来探讨EGFR、PD-1、PD-L1在胶质瘤中的临床意义。【方法】本研究引入美国TCGA数据库（The Cancer Genome Atlas）588例胶质瘤RNA组学数据,通过生物信息学分析,分别比较EGFR突变和表达以及PD-1、PD-L1表达与胶质瘤级别、IDH突变、预后的关系。进一步联合分析EGFR信号与PD-1/PD-L1信号与胶质瘤预后的关系。【结果】EGFR突变频率在WHOIV级胶质瘤中最高,为22.97%。EGFR突变的胶质瘤患者较EGFR野生的胶质瘤患者,生存期显著缩短。EGFR表达与胶质瘤级别呈显著正相关。与IDH突变的胶质瘤相比,EGFR表达在IDH野生的胶质瘤组织中显著升高。PD-1、PD-L1表达与胶质瘤级别呈显著正相关,逐级递增。两者在IDH野生的胶质瘤组织中的表达,与IDH突变的胶质瘤组织相比,明显升高。预后分析提示,胶质瘤患者PD-1或PD-L1表达越高,预后越差。联合分析结果发现,EGFR突变合并PD-1或PD-L1高表达组和EGFR高表达同时PD-1或PD-L1高表达组,胶质瘤患者预后最差。【结论】我们基于脑胶质瘤基因组学数据库,发现EGFR、PD-1、PD-L1在脑胶质瘤恶性进展过程中的重要意义和临床预后,为胶质瘤诊治提供了新靶标、新策略。第二部分CAR-T-EGFRvIII联合PD-1阻断双靶向抗胶质瘤作用【目的】EGFR、PD-1、PD-L1是脑胶质瘤重要靶标,但是目前针对上述靶标的相关治疗还没有达到满意的效果。CAR-T技术发展蓬勃,并且在血液癌症的治疗中显现出惊人的疗效,该技术也被迅速应用于实体瘤的治疗。本项目旨在采用CAR-T技术靶向EGFRvIII,同时阻断PD-1/PD-L1信号,来分析其联合治疗胶质瘤的效果,为开发其用于治疗胶质瘤提供理论和实验依据。【方法】采用EGFRvIII过表达慢病毒和CRISPR/Cas9技术,构建PD-L1与EGFRvIII同时表达的U373胶质瘤细胞（PD-L1WT/EGFRvIII+U373细胞）和PD-L1敲除而EGFRvIII表达的U373细胞（PD-L1KO/EGFRvIII+U373细胞）。采用CAR-T和RNA干扰技术构建PD-1内源性表达和敲低的EGFRvIII-CAR-T细胞（PD-1WT/EGFRvIII-CAR-T细胞和PD-1KD/EGFRvIII-CAR-T细胞）。基于细胞共孵育模型和裸鼠移植瘤模型,体内外论证双靶向EGFRvIII/PD-1抗胶质瘤生物学作用。【结果】成功构建PD-L1WT/EGFRvIII+U373细胞、PD-L1KO/EGFRvIII+U373细胞、PD-1WT/EGFRvIII-CAR-T细胞、PD-1KD/EGFRvIII-CAR-T细胞。与PD-1WT/EGFRvIII-CAR-T细胞相比,PD-1KD/EGFRvIII-CAR-T细胞对PD-L1WT/EGFRvIII+U373细胞具有更高水平的IFN-γ和IL-2产生以及细胞溶解活性。PD-1KD/EGFRvIII-CAR-T细胞比PD-1WT/EGFRvIII-CAR-T细胞具有更高的抗胶质瘤活性和更长的体内存活时间。【结论】PD-1敲低增强了EGFRvIII-CAR-T细胞对PD-L1WT/EGFRvIII+U373细胞的杀伤作用。阻断PD-1/PD-L1信号的EGFRvIII-CAR-T治疗,为胶质瘤CAR-T细胞治疗策略提供了新的思路。
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