骨巨细胞瘤(giant cell tumor of bone,简称GCT)是一种病因不明的伴随严重骨侵蚀的良性侵袭性肿瘤,其发病率约占原发性骨肿瘤的6%左右。GCT好发于长骨的骨骺端,但也可见于全身的其他骨组织。虽然GCT发生远端转移的概率比较低,但是它在原发部位的浸润能力比较强,可造成大面积的骨破坏。目前临床多采用手术切除的方式进行GCT的治疗,但是仍然具有较高的复发率,可达15%-25%。特别是发生在脊柱的GCT,其术后复发率可高达50%左右。大多数GCT患者会出现疼痛、肿胀、病理性骨折、关节积液等症状,严重的甚至会导致瘫痪。因为骨巨细胞瘤好发于青壮年,所以它很大程度地影响了患者大半生的生活量。由于骨巨细胞瘤病理的复杂性和未知性,它仍然是目前临床上难以攻克的疾病之一。虽然大面积的切除肿瘤组织是控制部分骨巨细胞瘤的良方,但是随后的骨功能重建是复杂的,并且还经常伴有各种并发症。除了手术治疗,在临床上的药物辅助治疗也非常的重要。到目前为止,并没有针对GCT的特效药物。在国内,抑制骨吸收症状的双磷酸盐已被批准于临床使用,但是效果有限。而美国药品与食品监督管理局目前只批准了双膦酸盐和针对RANKL信号通路的地诺单抗的临床二期试验。这很大程度上为骨巨细胞瘤的治疗带来了困难。骨巨细胞瘤由多种细胞组成,包括基质细胞、巨细胞和单核细胞。其中基质细胞和单核细胞分布于多核巨细胞之间是其区别于其他肿瘤主要的特征。大量研究表明能够在体外无限繁殖的基质细胞才是骨巨细胞瘤的真正癌细胞成分。其中巨细胞是一种多核的巨大细胞,由大量单核细胞分化融合而来,和体内的破骨细胞有很多的相似之处,所以骨巨细胞瘤又被称为“破骨细胞样肿瘤”,它是负责骨巨细胞瘤骨吸收的主要成分,造成骨巨细胞瘤病人发生大面积的溶骨性骨损伤。为了寻找能够发展为治疗骨巨细胞瘤的潜在药物,我们首先检测了骨巨细胞瘤病人血清中异常活化的细胞因子的表达,发现骨巨细胞瘤病人血清中TNF-α和IL-1α两种可活化NF-κB信号通路的细胞因子表达量明显高于正常对照。与此同时,GCT病人肿瘤组织的免疫组织染色显示肿瘤组织中NF-κB复合物高丰度表达并入核活化。基于临床的病理结果,我们用NF-κB信号通路的抑制剂作用于体外原代培养的GCT病人肿瘤细胞,发现这些抑制剂大部分都有一定的效果,筛选出一种效果显著的蛋白酶体抑制剂-硼替佐米(又称为万珂或者千年,简称BZB)作为研究对象。硼替佐米为第一个通过了美国FDA的批准的用于治疗血液癌症多发性骨髓瘤的蛋白酶体抑制剂,能够强烈抑制IκBα的降解,从而阻止NF-κB复合物的入核活化,使信号通路无法激活。通过体内和体外的各种实验,我们能够得出以下结论：1. 用硼替佐米处理原代培养的骨巨细胞瘤肿瘤细胞能够抑制其巨细胞的分化形成和功能性的骨吸收；2. 硼替佐米能够抑制可以诱导单核细胞向巨细胞的分化的骨巨细胞瘤条件培养基的分泌；3. 硼替佐米能够抑制骨巨细胞瘤条件培养基诱导的单核细胞向巨细胞的分化；4. 硼替佐米能够在不影响基质细胞活性的浓度范围内通过抑制NF-κB下游诱导迁移的基因表达抑制基质细胞对单核细胞的趋化作用,从而抑制巨细胞的分化形成。5. 硼替佐米能够通过抑制基质细胞NF-κB信号通路下游抗凋亡基因的表达的活性和促进基质细胞内P53的累积促进基质细胞的凋亡。而对正常的骨细胞没有影响,证明其细胞毒性较小。6. 硼替佐米在体内也具有抑制巨细胞分化和促进基质细胞的双功能,可以作为治疗骨巨细胞瘤治疗的潜在药物。这些结果都表明,硼替佐米能够通过抑制NF-κB信号通路的活性和促进P53的累积促进基质细胞的凋亡,并且能够通过基质细胞间接的抑制巨细胞的分化成熟,硼替佐米也能够直接作用于巨细胞的分化。也就是说它不仅能够像双磷酸盐和针对RANKL信号通路的地诺单抗一样抑制骨巨细胞瘤的骨吸收,还能够造成其癌细胞成分基质细胞的凋亡。可以从整体上对骨巨细胞瘤进行治疗,作为一个已经在临床上用于治疗多发性骨髓瘤的药物来讲,又是一种新功能的发现,从应用前景上来讲也是非常不错的。并且我们还用人骨巨细胞瘤小鼠胫骨注射模型检测了硼替佐米在体内的作用效果,发现其效果优于已经用于临床治疗骨巨细胞瘤骨吸收的双膦酸盐唑来膦酸,并且不会像唑来膦酸一样发生骨质增生。具有发展为临床用于治疗骨巨细胞瘤药物的潜力。