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背景卵巢大细胞神经内分泌癌(large cell neuroendocrine carcinoma,LCNEC)是一种罕见的女性生殖系统肿瘤,常伴发卵巢上皮细胞和生殖细胞肿瘤,然而也有极少数单纯型卵巢LCNEC被报道。卵巢LCNEC的典型病理特征是类圆形的肿瘤细胞呈蔷薇样排列,肿瘤细胞胞质中见体积较大的圆形细胞核,细胞核内有较显著的核仁及呈粗糙颗粒状的染色质。肿瘤细胞有丝分裂十分活跃,并具有神经内分泌分化的趋势,这种神经内分泌分化可以通过免疫组化进行评估,CgA、Syn或NCAM的免疫染色阳性都提示神经内分泌癌的可能。卵巢LCNEC的始发临床症状与上皮性卵巢癌(epithelial ovarian cancer,EOC)类似,如出现腹部肿块、疼痛或肿胀等。尽管大部分的病人都接受了手术治疗及术后辅助化疗,卵巢LCNEC患者的预后极差。在大部分的文献报道中,早期诊断患者的不良预后提示了这类肿瘤的高度生物学侵袭性。由于卵巢LCNEC发病率极低,相关文献报道较少,目前尚无公认的一线治疗策略。目的本研究结合山东大学齐鲁医院近20年来收治的卵巢LCNEC病例及2019年10月前国内外发表的相关病例系列报道和个案报告,进行病例汇总分析,探讨卵巢LCNEC的临床特点、病理特征、治疗方法和预后影响因素,为临床工作提供依据和指导。方法对2000年1月至2019年10月山东大学齐鲁医院妇产科收治的全部卵巢LCNEC病例的临床资料进行回顾性分析。同时系统检索PubMed数据库、美国临床试验数据库、中国知网数据库和万方数据库。将相关文献进行汇总,并提取文献中单个病例资料(Individual patient data,IPD),具体包括年龄、婚育史等简要病史、临床表现、术前影像学检查、术前血清肿瘤标志物水平、肿瘤大小、手术方式、术后病理、FIGO手术-病理分期、辅助治疗方式、随访状态及随访时间,并与本院病例进行临床资料汇总分析。利用SPSS 20进行统计学分析,将卡方检验应用于分类资料统计推断中;用Mann-Whitney U检验来进行两组非正态分布独立样本的比较利用Kaplan-Meier法绘制生存曲线,并采用Log-rank法检验各组生存期分布的显著性,利用多变量Cox 比例风险回归模型计算风险比(hazard ratio,HR),P值<0.05时差异有统计学意义。结果1.山东大学齐鲁医院妇产科2000年1月至2019年10月共收治原发性卵巢LCNEC 3例病例。数据库文献检索共纳入1990年1月至2019年10月间的国内外病例仅59例。2.卵巢LCNEC患者的发病年龄介于18-80岁,平均发病年龄为52.5岁。其中发病年龄≥45岁的患者占确诊总人数的67.74%。发病年龄与卵巢LCNEC患者的预后不具有相关性(P=0.994)。3.卵巢LCNEC的肿瘤直径介于3-35cm之间,平均直径为14.4cm。其中76.36%病例的肿瘤直径≥10cm,原发肿瘤大小不是卵巢LCNEC患者的预后影响因素(P=0.500)。4.腹部不适感是卵巢LCNEC患者最常见的首发临床症状,包括腹痛、腹胀、纳差和恶心等,约占确诊总人数的56.67%。22.0%的卵巢LCNEC患者无自觉临床症状,仅在常规查体时偶然发现盆腔肿物。5.卵巢LCNEC患者预后极差,一年生存率为51.6%,两年生存率为38.0%,三年生存率仅为28.5%。6.术前血清CA125异常的卵巢LCNEC患者占83.87%,其检测值介于35.42到4681 U/ml之间。手术病理分期为Ⅰ期(早期)与Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期(晚期)患者的CA125水平无明显差异(P=0.899)。早期患者中CA125异常率为83.33%,晚期患者CA125的异常率为84.21%,两组的异常率无明显差异(P=0.658)。单纯型卵巢LCNEC患者的术前CA125检测值和混合型相比无明显差异(P=0.539)。7.FIGO手术-病理分期为Ⅰ期(早期)的患者占37.70%,Ⅱ期占8.20%,Ⅲ期占37.70%,Ⅳ期占19.67%,将Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期患者归类于晚期患者,共占62.30%。早期病例组中位生存时间估值为17个月,晚期组中位生存时间总估值为10个月,早期患者和晚期患者的预后并无明显差异(P=0.749)。8.单纯型卵巢LCNEC患者占25.81%,剩余74.19%为病理混合型卵巢LCNEC患者,包括上皮性卵巢肿瘤(62.90%),畸胎瘤(11.29%)和卵巢恶性brenner肿瘤。单纯型和混合型卵巢LCNEC患者的预后无明显差异(P=0.432)。9.进行全子宫切除(P=0.097),大网膜切除(P=0.308)和盆腔淋巴结切除(P=0.760)均不能明显改善卵巢LCNEC患者的预后。行腹主动脉旁淋巴结切除术患者术后的死亡风险是未进行此术式的5.893倍,但因统计病例数较少,腹主动脉旁淋巴结切除术并不是导致患者术后死亡风险增加的独立因素(P=0.081)。10.进行术后辅助化疗的卵巢LCNEC患者约占84.75%,其中位生存时间估值为20个月,未进行术后化疗组的中位生存时长为10个月,但因纳入病例较少,两组患者的生存差异尚不具有统计学意义(P=0.142)。卵巢LCNEC患者的术后辅助化疗方案大致可分为两类,一类为铂类联合依托泊苷的针对神经内分泌肿瘤成分的化疗方案,另一类为紫杉醇联合铂类针对上皮性卵巢癌的基础一线化疗方案。两种化疗方案的选择对患者预后影响几乎无差异(P=0.931)。结论卵巢LCNEC是一种极其罕见的肿瘤,恶性程度极高,多发于中老年女性,多数患者确诊时已经处于晚期阶段。患者的首发症状主要为腹部不适感,包括腹痛、腹胀和纳差等。卵巢LCNEC患者不具有特异性的肿瘤标志物和影像学特征,CgA、Syn、NCAM和NSE是其典型的免疫染色阳性肿瘤标志物。卵巢LCNEC患者常伴发其他类型的卵巢肿瘤,多为上皮性卵巢癌,仅有约四分之一为单纯型卵巢LCNEC患者。卵巢LCNEC患者术前应进行详细的影像学检查,评估腹膜后淋巴结肿大情况。多数卵巢LCNEC患者术后进行了紫杉醇联合铂类的化疗,也有部分患者的术后化疗参考了小细胞癌的典型化疗方案,即依托泊苷联合铂类的化疗。