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研究背景:以工作、旅行、体育竞技、军事训练为目的进驻高原的活动日益频繁。急进海拔2500米以上高原可导致急性高原病（acute mountain sickness,AMS）的发生,其中高原头痛（high altitude headache,HAH）是AMS最常见的临床表现。研究危险因素并筛选易感人群对预防AMS及HAH至关重要,但是目前相关研究尚未达成共识。既往研究表明单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism,SNP）位点筛查、运动试验及性别与AMS个体易感性有一定关联,但结果存在争议和不确定性。本研究拟探讨低氧诱导因子（hypoxia-inducible factor,HIF）通路相关基因SNP位点与AMS及HAH之间的关联,并通过运动试验探讨AMS危险因素及不同性别人群生理参数变化对AMS发生的预警价值。研究方法:1.设计前瞻性队列研究,纳入604名健康的中国汉族青年男性,乘飞机经过2小时从平原进驻到海拔3700米高原。采集基本人口学参数并测量心率（heart rate,HR）、脉搏氧饱和度（pulse oxygen saturation,SpO2）、收缩压（systolic blood pressure,SBP）、舒张压（diastolic blood pressure,DBP）。采用路易斯湖评分系统（Lake Louise Scoring System,LLSS）采集相关临床症状并诊断AMS。采集静脉血对选定的48个SNP位点进行基因型检测,并通过logistic回归分析探讨所选基因各SNP位点与AMS的相关性,并用潜在混杂因素进行校正。2.设计前瞻性队列研究,纳入580名健康的中国汉族青年男性,乘飞机经过2小时从平原进驻到海拔3700米高原。采集基本人口学参数,并测量HR、SpO2、SBP、DBP。到达高原后完成HAH自评量表并采用国际头痛分类标准诊断HAH。采集静脉血对选定的35个SNP位点进行基因型检测,并使用Haploview软件对基因进行连锁不平衡（linkage disequilibrium,LD）分析。通过logistic回归分析探讨所选基因各SNP位点与HAH的相关性,并用潜在混杂因素进行校正。3.设计前瞻性队列研究,纳入99名健康的中国汉族受试者（67名男性和32名女性）,乘汽车经过2天从平原进驻到海拔4100米高原。受试者通过功率自行车完成运动试验,采集基本人口学参数并在运动试验前后及到达高原后测量HR、SpO2、SBP和DBP。采用LLSS采集相关临床症状并诊断AMS。通过回归分析探讨相关危险因素与AMS的相关性,并用潜在混杂因素进行校正。研究结果:1.与非AMS组相比,AMS组患者的SpO2明显降低（P=0.001）。EPAS1 rs6756667、VEGFA rs3025039和VEGFA rs3025040与AMS发生风险及其严重程度有关。与野生型相比,EPAS1 rs6756667 AG/AA基因型与AMS发生风险下降有关[odd ratio（OR）=0.56,P=0.003],VEGFA rs3025039 CT/TT基因型（OR=1.51,P=0.024）和VEGFA rs3025040CT/TT基因型（OR=1.45,P=0.043）与AMS发生风险增加有关。EPAS1 rs6756667、VEGFA rs3025039和VEGFA rs3025040均与轻度AMS发生风险有关。EPAS1基因和VEGFA基因具有协同作用,同时携带EPAS1 rs6756667 GG基因型和VEGFA rs3025039 CT/TT基因型的个体发生AMS的风险进一步增加（OR=2.69,P<0.001）。2.与非HAH组相比,HAH组患者表现为HR明显加快（P=0.016）和SpO2明显降低（P=0.007）。与野生型相比,EPAS1 rs4953354 AG/GG基因型（OR=0.59,P=0.016）、EPAS1rs6756667 AG/AA基因型（OR=0.64,P=0.044）和PPARA rs6520015 CT/CC基因型（OR=0.62,P=0.018）与HAH发生风险降低有关。其中,EPAS1 rs4953354 AG/GG基因型与轻度和中重度HAH发生风险降低相关,而PPARA rs6520015 CT/CC基因型仅与轻度HAH发生风险降低相关。PPARA基因rs7292407-rs6520015单体型C-C是HAH的保护性因素（OR=0.41,P=0.030）。EPAS1基因和PPARA基因具有协同作用,同时携带EPAS1rs4953354 AG/GG基因型和PPARA rs6520015 CT/CC基因型的个体发生HAH的风险进一步下降（OR=0.36,P=0.003）。3.与非AMS组受试者相比,AMS组患者的男性比例、身高、体重、体重指数及吸烟者比例明显较低。女性（OR=6.32,P<0.001）和运动引起的SpO2下降（ΔeSpO2）（OR=0.63,P=0.002）是AMS的独立危险因素。与男性相比,女性高原暴露后SpO2的变化值（ΔhSpO2）、运动后SpO2值（eSpO2）、AMS评分、AMS发生率、AMS相关症状（头痛除外）发生率均较高。在男性受试者中,ΔeSpO2与AMS发生风险（OR=0.56,P=0.001）和AMS评分（r=-0.408,P<0.001）显著相关。研究结论:1.EPAS1 rs6756667、VEGFA rs3025039和VEGFA rs3025040与AMS发生风险及其严重程度有关。EPAS1基因和VEGFA基因存在协同作用,同时携带EPAS1 rs6756667 GG基因型和VEGFA rs3025039 CT/TT基因型与AMS发生风险增加相关。2.EPAS1 rs4953354和PPARA rs6520015与HAH发生风险及其严重程度有关。PPARA基因存在LD,rs7292407-rs6520015 C-C单体型与HAH发生风险相关。EPAS1基因和PPARA基因存在协同作用,同时携带EPAS1 rs4953354 AG/GG基因型和PPARA rs6520015 CT/CC基因型与HAH发生风险降低有关。3.与男性相比,女性更容易发生AMS及其相关症状（头痛除外）;女性和运动引起的SpO2下降是AMS的独立危险因素;运动试验引起的生理参数变化对AMS发生风险和AMS评分的预警作用存在性别差异。