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抑郁症是一类严重危害人类身心健康的精神疾病。目前,对于抑郁发生的神经机制并不完全清楚。随着社会发展,社会生活带给人们的负性压力越来越大。精神疾病患者日趋增多,研究其发病机制与有效的治疗手段刻不容缓。单胺类递质及其受体,尤其是五轻色胺(5-hydroxytrytpamin,5-HT)代谢失常及其受体功能异常可能是抑郁发生的基本原因。5-HT重摄取抑制剂(SSRIs)是基于5-HT的一类抗抑郁药,并在临床治疗中效果显著,但该类药物作用滞后,以及存在30%患者效果并不明显。同时,也有研究发现5-HT水平降低并不是抑郁发生的罪魁祸首,而可能是5-HT受体失调所致。多巴胺(dopamine,DA)系统失调与抑郁症的发生密切相关,较早的研究发现,抑郁症的发生可能与胞外DA水平过低有关。近期研究发现,损毁动物黑质多巴胺神经元建立的帕金森模型或帕金森患者的临床症状均伴随有抑郁样行为表现。多巴胺受体激动剂这类药物能够有效地治疗帕金森伴发抑郁(PDD)患者的抑郁症状,与服用SSRIs的患者相比治疗效果更优。脑内多巴胺的水平降低可能是抑郁发生的重要原因,由于多巴胺的减少,影响5-HT能神经元及其通路,从而导致抑郁。谷氨酸(Glu)能神经元是大脑中数量最多的兴奋性神经元,谷氨酸能系统是精神病理学研究的重点环节,很可能是抗抑郁药物治疗作用的最终整合途径。DA经D1受体在应激性抑郁样行为发生和抗抑郁中是否经5-HT及其IA受体影响谷氨酸系统并不清楚。抑郁发生与前额叶功能紊乱有关,抑郁患者内侧前额叶体积减小。然而,前额叶多巴胺抗抑郁作用是否与5-HT通路有关,或其是否通过5-HT调节Glu能神经元,具体作用机制还不清楚。.本研究通过建立慢性不可预见性应激(CUMS)抑郁模型,研究内侧前额叶DA在应激性抑郁发生和抗抑郁中是否通过D1受体影响5-HT及其5-HT1A受体,进而调节谷氨酸能系统而发挥作用。我们采用双侧内侧前额叶注射D1受体激动剂SKF38393和5-HT1A拮抗剂WAY-100635,观察大鼠行为学表现和mPFC中5-HT、DA及5-HT1A受体、谷氨酸受体NR2B、GluA2的表达量,结果显示:1.21天CUMS应激可使得大鼠表现出抑郁样行为,mPFC中5-HT水平无显著变化,DA水平降低,5-HT1A受体表达量降低,NR2B表达量升高,GluA2表达量降低。2.CUMS大鼠mPFC微量注射多巴胺D1受体激动剂SKF38393可改善大鼠抑郁样行为,5-HT水平无显著变化,DA水平升高,5-HTIA受体表达上调,GluA2表达量增加,NR2B表达下调。3.CUMS大鼠mPFC微量联合注射多巴胺D1受体激动剂SKF38393+5-HT1A受体拮抗剂WAY-100635可阻断D1受体激动剂的抗抑郁作用,大鼠表现抑郁样行为。5-HT无显著变化,5-HT1A受体表达降低。DA水平较正常对照组显著下降,较CUMS+SKF组也有所下降,NR2B表达量增加,GluA2表达量降低。研究结果表明,应激性抑郁发生主要是mPFC内多巴胺水平降低,导致5-HT系统功能下降,谷氨酸NMDA受体和AMPA受体结构与功能变化所致。多巴胺DA受体激动剂SKF38393抗抑郁作用是通过上调5-HT1A受体表达,并提高DA水平,进而调节谷氨酸NMDA受体及AMPA受体的结构和功能实现。可见,应激性抑郁样行为发生的主要原因是内侧前额叶皮层DA水平下降,而不是5-HT水平降低,DA通过调节5-HT系统,进而影响谷氨酸系统。