左布比卡因（Levobupivacaine,LEVO）是一新型、长效酰胺类局麻药,是纯S-型对映异构体。药物作用的分子生物学研究表明,药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄以及与受体、酶和离子通道等靶点的结合均体现出立体选择性,手性药物的不同对映体间往往显示出不同的药理学和毒理学特性。LEVO的理化性质和麻醉效能与布比卡因（Bupivacaine,BUPI）相似,但心血管和中枢神经系统毒性低于BUPI。目前,国内外关于LEVO的药效学资料较为丰富,而药动学方面的研究相对较少。肾上腺素与局麻药配伍在临床麻醉中应用极广。本研究旨在探讨不同浓度肾上腺素对LEVO硬膜外麻醉的药效学和药动学的影响,阐明LEVO硬膜外麻醉加用肾上腺素的必要性,以及加用肾上腺素的合适浓度,同时观察不良反应的发生情况,为临床麻醉中合理安全用药提供理论依据。1材料和方法1.1临床试验分组和麻醉方法本试验选择择期下肢肌袢代瓣腘血管松解术、关节镜下膝关节清理术手术患者60例,男36例,女24例,年龄30岁-61岁,体重52-83Kg,身高158-180cm,ASAⅠ-Ⅱ级,体重指数（BMI）＜30kg/m²。随机分为三组:Ⅰ组（单纯0.75%LEVO组）、Ⅱ组（0.75%LEVO加1:40万肾上腺素组）和Ⅲ组（0.75%LEVO加1:20万肾上腺素组）,每组20例。药动学检测每组选择其中12例,手术方式均为下肢肌袢代瓣腘血管松解手术,男19例,女17例,年龄34岁-59岁,体重54-79公斤,身高161-179cm,ASAⅠ-Ⅱ级,体重指数（BMI）＜30kg/m²。术前检查血常规、心、肺、肝、肾功能及凝血功能均正常,术前未使用对肝脏代谢有明显影响的药物。所有患者均采用腰段硬膜外麻醉,选择L_1-2椎间隙,0.25%普鲁卡因局麻下常规硬膜外腔穿刺成功后,回抽无脑脊液和血液,缺口向尾端注入试验量0.5%LEVO3ml,3min后无局麻药误入血管及蛛网膜下腔的征象,于1.5min内注人剩余量的0.75%LEVO。LEVO用量:Ⅰ组为0.75%LEVO1.8mg/kg,Ⅱ组为含1:40万肾上腺素的0.75%LEVO1.8mg/kg,Ⅲ组为含1:20万肾上腺素的0.75%LEVO1.8mg/kg。1.2药效学检测1.2.1感觉阻滞以平头针刺法,硬膜外注药后10min内每1min在左侧腋前线测定一次痛觉消失平面,10min后每3min测定一次至平面固定,以后每30min测定一次至痛觉完全恢复。记录感觉阻滞起效时间、阻滞完善时间、最高头端扩散平面和维持时间。1.2.2运动阻滞硬膜外注药后每3min测定一次,运动阻滞程度采用改良Bromage评分进行测定。观察并记录运动阻滞起效时间、最大运动阻滞程度和运动阻滞维持时间。1.2.3麻醉效果麻醉效果评价:优:阻滞平面满意,术中无痛;良:术中有轻微疼痛或不适感,需少量镇痛药或镇静药;差:术中需加局麻药或改用全麻。1.2.4麻醉期间血液动力学监测所有患者入室均连接惠普多功能监测仪连续测定并记录注药前、注药后5、10、20、30、45、60、90、120、180、240min时的收缩压（SBP）、舒张压（DBP）和心率（HR）。同时记录麻醉期间的不良反应发生情况、术中出血量和输液量。1.3药动学检测1.3.1血浆LEVO浓度高效液相色谱法（HPLC）测定方法色谱条件分析柱为Kromasil C18（5μm,200mm×4.6mm i.d.,柱号:KR-806064）色谱柱,柱温:40℃,柱压:100-110kg·cm^-1;流动相:采用甲醇、水、二乙胺和冰醋酸混合溶液（体积比为300:140:0.4:0.2）,流速0.9ml·min^-1;检测波长为230nm;灵敏度0.08 AUFS;内标物:利多卡因（Lidocaine,LIDO）;定量方法:峰面积法。HPLC测定中血浆内源性物质对测定无干扰。LEVO的保留时间约为9.6min,内标LIDO的保留时间约为4.5min。1.3.2血浆样品的采集硬膜外开始注入LEVO即刻、10、20、30、45、60、90、120、180、240、360、480、840、1440min分别取中心静脉血3ml,肝素抗凝,低温离心10min(2℃,3500r·min^-1),分离血浆,置-40℃冰箱保存待测。1.3.3数据处理本试验所得LEVO血药浓度数据,用中国药理学会数学专业委员会编制的3P97药动学软件处理,选择最佳房室模型,绘出血药浓度-时间曲线,并求出药动学参数:吸收相半衰期(t_1/2Ka)、分布相半衰期(t_1/2α)、消除相半衰期(t_1/2β)、达峰时间(the time to reach peak concentration,T_max)、血药浓度峰值(the peak plasmaconcentration,C_max)、血药浓度-时间曲线下面积(Area under the curve,AUC_0→t)、清除率（CL）、分布容积（V）、中央室消除速率常数(K₁₀)、中央室向外周室转运速率常数(K₁₂)、外周室向中央室转运速率常数(K₂₁)。C_max和T_max直接取实测值,梯形法计算AUC_0→t。1.4统计学处理采用SPSS13.0统计软件,计量资料用（?）±s表示,采用Kolmogorov-Smimov（K-S）法、Levene法分别进行正态性检验和方差齐性检验,符合正态分布及方差齐者采用单因素方差分析（ANOVA）和最小显著差（LSD）检验,不符合正态分布或方差不齐者采用秩和检验;计数资料采用四格表资料的确切概率法和秩和检验进行统计学处理。检验水准α=0.05。2结果2.1一般情况三组患者年龄、身高、体重、用药量、手术时间、失血量和输液量等指标组间差异均无统计学意义（P＞0.05）;三组患者肝肾功能等实验室检查指标组间比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。2.2三组药效学指标比较2.2.1感觉阻滞、运动阻滞及麻醉效果感觉阻滞起效时间（6.69±0.95 vs 6.83±1.44 vs 6.64±0.85）min、最大感觉阻滞平面（T4.10±1.07 vs T4.25±0.85 vs T4.25±1.00）、阻滞完善时间（14.90±5.27 vs15.71±4.64 vs 13.01±3.85）min、感觉阻滞维持时间（461.80±88.68 vs 455.50±82.24vs 452.50±72.00）min、运动阻滞起效时间（12.25±3.88 vs 12.57±2.98 vs 11.05±2.19）min、运动阻滞维持时间（285.50±64.83 vs 288.45±71.66 vs 240.31±57.29）min和Bromage评分组间比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。三组麻醉效果优良率均达100%,组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。2.2.2麻醉期间的血液动力学变化硬膜外腔注药后Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ组SBP、DBP逐渐降低,其中Ⅰ组和Ⅲ组注药后30min、45minSBP、Ⅱ组注药后30minDBP与注药前比较差异有统计学意义（P＜0.05）:三组组间各时点比较差异无统计学意义（P＞0.05）。硬膜外腔注药后Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ组HR先加快后减慢,Ⅱ组注药后10min、Ⅲ组注药后5min、10minHR与注药前比较差异有统计学意义（P＜0.05）;三组间各时点比较差异无统计学意义（P＞0.05）。2.2.3麻醉期间不良反应麻醉期间三组患者不良反应发生率均较低,最常见的是低血压、心动过缓、寒战等,组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。2.3三组患者药代动力学LEVO硬膜外腔注入后,Ⅰ组和Ⅲ组在240min内各时点血药浓度值均高于Ⅱ组,Ⅰ组在20min、60min、120min血药浓度值高于Ⅲ组,组间比较差异有统计学意义（P＜0.05）;其余时间点各组间血药浓度值比较差异无统计学意义（P＞0.05）。三组血药浓度-时间数据经3P97软件进行曲线拟合和模型识别,均符合二房室开放模型特点。Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ组主要药代动力学参数t_1/2Ka,t_1/2α,t_1/2β,T_max,C_max,AUC_0→t,CL,V,K₁₀,K₁₂,K₂₁分别为（0.07±0.06 vs 0.05±0.07 vs 0.11±0.04）h,（0.27±0.29 vs 0.30±0.29 vs 0.28±0.25）h,（9.85±5.83 vs 9.95±5.03 vs 9.09±3.51）h,（0.20±0.18 Vs 0.24±0.25 vs 0.24±0.09）h,（2.17±1.03 vs 1.07±0.40 vs 1.52±0.39）mg·L^-1,（10.76±1.92 vs 8.77±3.27 vs 10.74±5.16）mg·h·L^-1,（0.18±0.05 vs0.24±0.09 vs 0.20±0.07）L·h^-1,（0.83±0.49 vs 1.63±0.68 vs 0.75±0.38）L·kg^-1,（0.32±0.23 vs 0.17±0.10 vs 0.30±0.15）h^-1,（1.20±1.51 vs 1.25±1.45 vs 2.77±1.84）h^-1,（0.54±0.40 vs 0.86±0.65 vs 1.20±0.96）h^-1。Ⅰ组、Ⅲ组C_max、K₁₀大于Ⅱ组,Ⅱ组Ⅴ大于Ⅰ组、Ⅲ组,Ⅲ组K₁₂大于Ⅰ组、Ⅱ组,组间比较差异有统计学意义（P＜0.05）,其它药代动力学参数组间比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。3结论3.1 0.75%LEVO用于腰段硬膜外麻醉,感觉阻滞起效时间快,维持时间长,镇痛效果满意,运动阻滞起效较慢而恢复较快。加用不同浓度肾上腺素未引起感觉和运动阻滞特征显著变化。3.2 0.75%LEVO单独或合用不同浓度肾上腺素用于腰段硬膜外麻醉期间,血液动力学均较稳定,不良反应发生率均较低,耐受性好,病人安全。3.3 0.75%LEVO单独或合用不同浓度肾上腺素用于腰段硬膜外麻醉时,其药-时曲线均符合二房室开放模型;合用肾上腺素可以降低LEVO的血药浓度和C_max,延缓LEVO在体内的消除,且合用1:40万肾上腺素能更显著降低血药浓度,有利于防止毒副作用发生,增加硬膜外麻醉安全性。