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早发2型糖尿病(T2DM)和2型糖尿病肾病(DN)都是具有遗传异质性的复杂疾病,不同种族疾病易感基因(KCNJ11,GHRL)的遗传变异结果不一致,而相关遗传基因的发现、功能的阐明将有助于疾病的早期诊断、优化靶向治疗。本研究共分两章:1)KCNJ11 E23K和A190A变异与早发T2DM、血压的相关性;2)Preproghrelin(GHRL)基因Leu72Met变异与DN之间的关系1)KCNJ11基因E23K和A190A变异与早发T2DM、血压的相关性KCNJ11变异与晚发型T2DM(发病年龄>40岁)间的关系在不同人群的研究结果不尽相同。我们研究KCNJ11基因E23K(G→A,rs5219),A190A(C→T,rs5218)变异与中国人群早发T2DM、血压的相关性。研究对象包括175名无血缘关系的早发T2DM(发病年龄<40岁)和182名非糖尿病对照组(non-DM)。根据治疗措施的不同,将早发T2DM组分为:胰岛素治疗组(ins+,n=57)和非胰岛素治疗组(ins-,n=118)。PCR直接测序法检测KCNJ11 E23K和A190A基因型,分析各组基因型、等位基因分布及临床变量之间的差异。结果:a)在早发T2DM组,E23K-(GA+AA)基因型频率高于non-DM组、A190A-TT基因型频率低于non-DM组,尤其在T2DM(ins+)组(p<0.01或p<0.05);b)在non-DM组,相比于E23K-GG携带者,E23K-AA携带者的2小时血糖显著升高,2小时胰岛素水平显著降低(both p<0.05);c)无论non-DM还是早发T2DM组,E23K-GG、A190A-TT携带者收缩压分别有意高于AA或CC携带者(both p<0.05);d)在T2DM(ins+)组,相比于E23K-GG携带者,AA携带者发病年龄较小,糖尿病病程较短,BMI较高;而A190A-TT携带者的收缩压显著高于CC携带者(p<0.05,for each)。结论:KCNJ11基因E23K-GA、AA基因型增加早发T2DM易感性,A190A-TT能防止早发T2DM发生;另一方面,A190A-TT或者E23K-GG基因型可能增加中国人高血压风险。2)GHRL基因Leu72Met变异与2型糖尿病肾病之间的关系GHRL基因Leu72Met变异(C→A rs696217)参与肥胖的发生,引起葡萄糖刺激的胰岛素分泌能力减退,并且与T2DM患者血清肌酐(Scr)水平降低有关。本研究评价该变异与白蛋白尿、肾功能的相关性,同时测定了胰岛素敏感性等相关参数,探讨其在DN发病中的作用。将757名研究对象分为两组:非糖尿病对照组(non-DM,n=291)和2型糖尿病组(T2DM,n=466)。T2DM组内,238名合并糖尿病肾病(DN组)伴显著蛋白尿(尿白蛋白排泄率AER≥300mg/24h);228名糖尿病病史至少10年,且无肾病症状(non-DN组)。Taqman探针法检测所有研究对象的rs696217基因型。a)各组基因型分布符合Hardy-Weinberg平衡;b)Leu72Met基因型(Leu/Leu,Leu/Met,Met/Met)频率分布在non-DN组、DN组间存在显著差异(p=0.011),DN组Met72携带者频率显著低于non-DN组(23.5%vs.36.0%,p=0.003,OR=0.55[95%CI 0.37-0.82]);c)在non-DM组,相比于Leu/Leu或Leu/Met,Met/Met携带者BMI和Scr值最低,eGFR值最高(p<0.01或p<0.05);d)在T2DM组,与Leu72纯合子相比,Met72携带者AER、Scr显著降低,eGFR明显升高(p<0.001,for each)。结论:GHRL基因Leu72Met变异有助于维持正常肾功能,并减少白蛋白尿和改善糖尿病患者肾功能,阻止T2DM肾病的发生。