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目的：“安全剂量”的有机磷农药对人体真无害吗?这是涉及疾病控制和公共卫生的一个重要的问题。本研究探讨大鼠新生期暴露亚中毒阈剂量(“安全剂量”)有机磷农药毒死蜱(Chlorpyrifos，CPF)，对成年期中脑黑质多巴胺能神经元和神经行为的影响。方法：出生11天SD大鼠138只，随机分为CPF组(n=46)、对照组(n=92)。对照组又分为溶剂二甲亚砜(dimethysulfoxide，DMSO)对照组(n=46)和生理盐水(normal sodiu，NS)对照组(n=46)。大鼠出生11-14天经腹部皮下注射亚中毒阈剂量(以下简称“亚剂量”，5mg／kg．d)CPF，制作新生SD大鼠暴露CPF动物模型。脂溶性的CPF溶于溶剂DMSO中给药。对照组分别以DMSO、NS替代CPF。各组给药体积均为1ml／kg．d。给次给药后严密观察12小时有无急性有机磷农药中毒症状。设出生后15天、20天、30天、60天共四个观察时点。透射电镜观察CPF对小胶质细胞超微形态结构影响；免疫组织化学方法检测中脑黑质多巴胺能神经元酪氨酸羟化酶(TH)及海马星形胶质细胞胶质纤维酸性蛋白(GFAP)表达；RT-PCR检测中脑黑质小胶质细胞CD11bmRNA及胶质细胞系源性神经营养因子GDNFmRNA的表达；酶联免疫吸附方法检测脑TNF-α、IL-1β水平；高架十字迷宮实验评估焦虑水平。所有资料采用SPSS l 2．O统计软件包进行数据处理。所有数据用均值±标准差((?)±S)表示，首先采用单因素方差分析，方差齐时采用最小显著差法t检验，方差不齐时用Dunnett’s t检验。P＜0.05为差异有显著性。结果：新生鼠暴露亚剂量CPF未见急性有机磷农药中毒症状。观察至成年期有如下重要发现：1．CPF在中脑黑质急速诱导小胶质细胞活化，在超微结构小胶质细胞由静息状态转变为具有吞噬作用的激活状态，上调CD11b mRNA表达在暴露CPF早期(出生15天)比晚期(出生20天)更明显(P＜0.05)，增加炎症细胞因子TNF-α表达(P＜0.01)，但对IL-1β无影响(P＞0.05)。2．暴露CPF下调中脑黑质GDNFmRNA表达并使中脑黑质TH阳性细胞表达(出生30天、60天)下降(P＜0.05)。3．新生鼠暴露CPF诱导海马星形胶质细胞活化(P＜0.05)并增加成年期(出生60天)焦虑水平(P＜0.01)。4．DMSO与NS比较，抑制小胶质细胞活性，减少CD11bmRNA表达并增加GDNFmRNA的表达(P＜0.05)。结论：本研究首次证实，新生期动物暴露亚剂量有机磷农药CPF后，通过中脑黑质小胶质细胞激活，增加TNF-α表达，同时减少GDNFmRNA表达，诱导成年期中脑黑质多巴胺能神经元损害。这个发现可以为神经退行性疾病，特别是对帕金森氏病(Parkinson’s disease，PD)的病因提供重要的线索。同时还发现，新生期动物暴露亚剂量CPF后，导致成年期焦虑水平增加，同时伴随海马星形胶质细胞激活。这个发现主要证明在新生儿期暴露环境化学污染物，可以在成年期引起神经精神紊乱，从而部分的阐述神经精神疾病的发病机理。此外，本研究还有一个出乎预料的发现，DMSO通过在中脑抑制小胶质细胞活性，增加GDMFmRNA表达，可能对多巴胺能神经元具有保护作用。这个重要的发现，对神经退行性疾病，特别是对帕金森氏病有潜在的治疗意义。