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顺铂(cisplatin),全名顺式-1,2-二氯二氨合铂,是当前临床上最有效和最常用的抗肿瘤药物之一。研究发现,随着给药剂量的增加,顺铂会对机体产生毒副作用,其中以肾毒性最为严重。当前,许多的国内外学者致力于该如何减轻顺铂肾毒性的研究工作,但迄今为止在临床上可应用的药物甚少。现临床上常采用水化疗法或使用渗透性利尿剂来减轻肾毒性,但顺铂肾毒性的发生率仍然高达30%以上。因此,寻找一种能够有效抑制由顺铂累积所致肾毒性的药物仍是当前的研究热点。西洋参叶总皂苷(Saponins from leaves of P.quinquefolius,PQS)被认为是西洋参叶中的主要成分。最近的研究表明,西洋参叶皂苷具有多种药理活性可用于临床,包括减轻氧化应激损伤,抗炎和清除自由基等。本文通过建立顺铂致小鼠急性肾毒性的药理模型来观察PQS的肾保护活性。实验数据结果表明:PQS连续预给药10天后,小鼠血尿素氮(Urea nitrogen,BUN),血清肌酐(Creatinine,CRE),丙二醛(Malondialdehyde,MDA)水平以及肿瘤坏死因子-α(Tumor necrosis factorα,TNF-α)和白细胞介素-1β(Interleukin-1β,IL-1β)的水平降低,肾组织谷胱甘肽(Glutathione,GSH)和超氧化物歧化酶(Superoxide dismutase,SOD)的活性升高。同时,细胞色素P450 E1(cytochrome P450 E1,CYP2E1)和血红素加氧酶-1(heme oxygenase-1,HO-1)的过度表达减轻,表明氧化应激损伤有所改善。免疫蛋白印迹(Western blot)结果显示,PQS可明显抑制烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶4(NADPH oxidase type 4,Nox4),活化蛋白半胱天冬酶-3(Cleaved-caspase-3),活化蛋白半胱天冬酶-9(Cleaved-caspase-9),Bax,核因子-κB(NF-κB),环氧化酶-2(cyclooxygenase-2,COX-2)和诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)蛋白水平的过量表达。H&E、PAS、Hoechst 33258和TUNEL染色结果显示,PQS能有效改善肾组织细胞结构的改变并明显降低由顺铂诱导的肾细胞凋亡,表明PQS抑制了小鼠体内的凋亡和炎症反应。总之,PQS可能通过抑制氧化应激,炎症和凋亡从而对顺铂诱导的急性肾毒性发挥了肾保护活性。西洋参果提取物(The American ginseng berry extract,AGBE)与西洋参果成分类似,其主要活性成分也为人参皂苷,临床应用表现出抗氧化、抗高血糖、抗凋亡等多种药理活性。目前已有研究表明AGBE许多的药理作用,但其对顺铂诱发的肾毒性的保护活性至今尚未见报道。本部分同样通过建立顺铂诱导的急性肾损伤模型来观察AGBE的肾保护作用。实验结果显示:AGBE能够有效降低小鼠肾指数,以及CRE,BUN,MDA,TNF-α和IL-1β的水平,改善了一次性注射顺铂后小鼠体重的减轻,以及增加了肾组织中GSH和SOD的水平。同时,CYP2E1,4-HNE,COX-2,iNOS,Bax,Cleaved-caspase-3和细胞色素c(cytochrome c)的蛋白表达水平降低,而抗凋亡蛋白Bcl-2的表达水平增加。此外,AGBE明显抑制了顺铂诱导的NF-κB和有丝分裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路的活化。H&E染色分析结果显示AGBE能够明显改善组织病理学结构的改变,Hoechst 33258和TUNEL染色进一步印证了AGBE能够有效地抑制肾细胞的凋亡。综上,研究结果表明:PQS和AGBE对顺铂诱导小鼠体内的氧化应激、炎症和细胞凋亡具有很好的保护活性,其可能的分子机制是通过抑制了体内caspase-3/caspase-9以及MAPK和NF-κB等一系列信号通路的激活,进而改善了顺铂诱导的急性肾损伤。