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精神分裂症是一种严重的精神疾病，多发于青壮年，严重威胁人类的身心健康，并给家庭和社会带来沉重的负担。精神分裂症在人群中的患病率约为1%，其病因及发病机制目前尚不明确。家系、双生子以及寄养子研究结果均表明遗传因素在精神分裂症的发病过程中起到重要作用，其遗传度为60%～80%。精神分裂症不符合传统的孟德尔遗传定律，不是单基因遗传病，可能是由多个微效或中效基因共同作用，并在一定程度上受环境因素影响的复杂多基因遗传疾病。本研究基于候选基因策略，选择在表观遗传学机制中起重要作用的组蛋白去乙酰化酶（HDACs）基因家族，采用核心家系设计探讨HDACs基因家族基因多态性与精神分裂症的关系，该结果对于揭示精神分裂症的分子遗传学机制具有重要作用。目的利用生物信息学、分子生物学技术和先进的生物统计学等方法，探讨HDACs基因家族基因多态性与精神分裂症的关系。方法本研究以208例中国北方汉族精神分裂症患者及其416名健康父母双亲组成的核心家系作为研究对象，患者中男性125例，女性83例，利用生物信息学方法在HDACs基因家族上选择10个标签SNPs（tag SNPs）位点，包括HDAC2基因rs10499080、rs6568819、rs2499618和rs132044454个位点，HDAC3基因rs11741808和rs25302232个位点，HDAC8基因rs12690254、rs3012655、rs497551和rs5444844个位点。利用Sequenom MassArray质谱阵列技术检测个体基因型。应用拟合优度χ2检验计算基因型频数分布是否符合Hardy-Weinberg平衡定律；应用基于核心家系的关联分析方法[基于单倍体型的单倍体相对风险分析（HHRR）和连锁不平衡检验（TDT）]分析各位点与精神分裂症的关系；应用UNPHASED分析平台分析各位点之间连锁不平衡程度及单倍体分析；应用χ2检验分析HDACs基因家族基因上的10个tag SNPs位点与精神分裂症临床症状关联性；应用PGMDR软件分析HDAC2、HDAC3和HDAC8基因之间的交互作用与精神分裂症的关联。结果（1） Hardy-Weinberg平衡定律检验结果HDAC2基因和HDAC3基因共选取的6个tag SNPs位点，除HDAC2基因rs10499080位点在对照组中的基因型频数分布不符合Hardy-Weinberg平衡定律（P＜0.05）外，其他5个tag SNPs位点基因型的频数分布均符合Hardy-Weinberg平衡定律（均P＞0.05），由于HDAC8基因位于X染色体，经Hardy-Weinberg平衡检验也证实该基因的4个tag SNPs位点患者组和对照组基因型分布均不符合Hardy-Weinberg平衡定律（均P＜0.05）。（2） HHRR分析结果HHRR分析结果显示：HDACs基因9个tag SNPs位点等位基因在“患者组”和“对照组”中的频数分布差异均无统计学意义（均P＞0.05），表明HDACs基因9个tag SNPs位点与精神分裂症无关联；在女性精神分裂症患者中，HDAC3基因rs11741808位点等位基因在“病例组”和“对照组”中的频数分布差异有统计学意义（P=0.039）。（3） TDT分析结果TDT分析结果显示：在总体样本中HDACs基因上的9个tag SNPs位点传递给患病子女的2个不同等位基因概率均未偏离50%（均P＞0.05），表明HDACs基因与精神分裂症无关联；在女性患者中HDAC3基因rs11741808位点传递给患病子女的2个不同等位基因概率偏离了50%（P=0.038）。（4）多位点联合分析结果HDAC2基因上的3个tag SNPs位点组成的3种单倍体型与精神分裂症无关联（均P＞0.05）;HDAC3基因上的2个tag SNPs位点组成1个单倍体型与精神分裂症无关联（P＞0.05）; HDAC8基因的4个tag SNPs位点组成的6种单倍体型与精神分裂症无关联（均P＞0.05）。（5）临床症状关联性分析结果在总体样本中，HDAC2基因rs13204445位点、HDAC3基因上rs11741808和rs2530223位点、HDAC8基因上的rs12690254、rs3012655、rs497551和rs544484位点与精神分裂症的阳性症状有关；HDAC3基因rs2530223位点与精神分裂症的阴性症状有关联。在男性患者组中，HDAC2基因rs6568819和rs13204445位点、HDAC3基因上rs11741808和rs2530223、HDAC8基因上的rs12690254、rs3012655、rs497551和rs544484位点与精神分裂症的阳性症状相关联；HDAC3基因rs2530223位点和HDAC8基因rs3012655位点与精神分裂症的阴性症状相关联。在女性患者组中，HDAC2基因rs6568819和rs2499618位点、HDAC3基因上rs2530223位点、HDAC8基因上的rs12690254、rs3012655、rs497551和rs544484位点与精神分裂症的阳性症状相关联；HDAC2基因rs2499618位点和HDAC8基因rs3012655位点与精神分裂症的阴性症状相关联。（6）临床亚型关联性分析结果在总体样本中，HDAC2和HDAC3基因上各位点与偏执型和未分型精神分裂症无关联。HDAC3基因rs11741808和rs2530223位点与偏执型精神分裂症相关联。（7）基因-基因交互作用分析结果利用PGMDR软件分析了HDAC2、HDAC3和HDAC8基因上的9个tag SNPs位点间的交互作用与精神分裂症的关联性，其结果显示5阶模型rs2530223-rs6568819-rs12690254-rs497551-rs544484为多因子基因-基因交互的最佳模型(P＜0.05），上述5个位点的交互作用与精神分裂症的发病相关联。结论由上述分析结果可以得到如下结论：①HDAC3基因rs11741808位点与女性精神分裂症相关联；②HDAC2、HDAC3和HDAC8基因可能与精神分裂症某些阳性症状和阴性症状相关联；③HDAC2、HDAC3和HDAC8基因存在多个位点与偏执型和未分型精神分裂症相关联；④rs2530223-rs6568819-rs12690254-rs497551-rs544484这5个位点的交互作用与精神分裂症有关；⑤精神分裂症存在遗传异质性和临床异质性。