论文部分内容阅读
目的:阿霉素是治疗恶性肿瘤最有效的药物之一,而阿霉素的耐药成为影响其疗效的巨大障碍,大量体外实验表明无明显细胞毒性的甲基莲心碱能提高耐药细胞内阿霉素的浓度而达到逆转多药耐药的作用,本实验探讨了两种给药方式的甲基莲心碱对阿霉素药动学影响的研究,以期为今后甲基莲心碱剂型的选择和制定甲基莲心碱与阿霉素联合给药方案提供理论依据。方法:(1)生物样品中阿霉素浓度的测定阿霉素的各生物样品浓度的同时测定方法:采用 TopsilTMC18柱(250mm×4.6μm)色谱柱进行分离,流动相为l0mmol/L磷酸二氢铵溶液(磷酸调pH为3.0):乙腈:70:30(V/V),流速为1.0 mL·min-1,检测波长为233nm,柱温30℃,进行HPLC分析。(2)药动学研究将大鼠随机分为对照组、联合灌胃给予甲基莲心碱组,联合静脉注射给予甲基莲心碱组,分别于给药前和给药后不同时间点/时间段采集血液、组织、唾液、胆汁及尿液样品,样品经处理后,HPLC方法测定以上生物样品中阿霉素的浓度,绘制血液浓度-时间曲线图,组织浓度-时间柱形图,胆汁和尿液累积排泄量-时间曲线图,采用3p97药动学软件对血液浓度数据进行处理分析,求算药动学参数。结果:本实验建立了同时适用于阿霉素各生物样品分析的HPLC方法。该方法重现性及专属性好,灵敏度高,适用于本实验的研究。HPLC测定血药浓度,经3P97程序拟合后符合二室模型,计算主要药动学参数如下:对照组、联合灌胃给予甲基莲心碱组、联合静脉注射给予甲基莲心碱组的 tl/2(α)(h)分别为 0.189±0.015、0.173±0.025、0.160±0.014;t1/2(p)(h)分别为 19.719±1.825、23.635±2.687、24.080±1.688;AUC(μg.mL-1·h)分别为 14.458±1.781、22.117±2.454、23.683±2.773;CL(mL-1.h)分别为 0.276±0.019、0.196±0.116、0.169±0.011。与甲基莲心碱联用后,阿霉素的AUC、t1/2(β)明显增加;阿霉素进入小鼠体内后,迅速分布于各组织中,在0.5h即可在各组织中被检测到。联用后,阿霉素在各组织中的浓度显著增高;联用后,阿霉素胆汁排泄量明显降低,排泄减慢;尿液排泄量没有显著变化。结论:两种给药途径的甲基莲心碱均对阿霉素药动学产生变化,将两种给药途径对阿霉素药动学产生的影响进行对比发现,静脉注射给予甲基莲心碱对阿霉素药动学产生的影响更为显著。静脉注射时药物直接进入血液,同时考虑到用药安全性及方便性,在甲基莲心碱开发剂型的选择中,应重点考虑将其开发成口服剂型。未来临床实际应用时,应考虑甲基莲心碱对阿霉素药动学的影响,从而适当减少用量,并且调整用药间隔。