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研究目的围绕人乳头瘤病毒（HPV）预防性疫苗应用研究的不同阶段,首先从个体接种获益的角度,探讨HPV疫苗对高危型（致癌型）HPV阳性女性未感染型别及清除后再感染型别的保护效力,以及疫苗型别的免疫原性和免疫持久性;其后从公共卫生获益的角度,探索HPV疫苗免疫规划背景下,自然分娩中的产科不良结局是否由于宫颈癌前病变及治疗的降低而改善;最后从中国推广应用的角度,在HPV疫苗于中国大陆话题热度增高的新形势下,通过全国性横断面调研,评估一般人群和医务人员对HPV及疫苗的认知、态度、接种或推荐接种的意愿和行为（知信行）以及障碍因素。材料与方法1.HPV疫苗对高危型HPV阳性女性的保护效力和免疫原性研究:基于HPV二价疫苗（吸附疫苗）在中国开展的Ⅱ/Ⅲ期临床试验,纳入871名18～25岁、接种HPV疫苗时任一高危型HPVDNA阳性女性,对HPV-16/18及HPV-31/33/45的新发感染和清除后再感染终点进行保护效力分析;同时筛选对照组女性,以基线所有高危型HPV均阴性女性为参照,计算任一高危型HPV阳性女性后续其他型别感染的率比。此外,基于另一项HPV二价疫苗（吸附疫苗）全球Ⅲ期临床试验（PATRICIA）的血清学抗体随访数据,描述基线HPV-16/18 DNA阳性女性,接种HPV疫苗后的HPV-16/18几何平均抗体滴度（GMT）。定义各分析人群时均不考虑基线血清学状态。2.HPV疫苗改善自然分娩中的产科不良结局的生态学研究:基于苏格兰阿伯丁孕产妇和围产儿数据库,纳入所有1986～1996年出生、分娩年龄为20～30岁、分娩类型为自发性单胎活产的产妇记录进行生态学分析。根据产妇出生年份,将所纳样本分为HPV疫苗接种前队列（1986～1990）、补接种队列（1991～1994）和常规接种队列（1995～1996）。同时采用多因素广义估计方程（GEE）,调整产妇的社会经济水平、妊娠期吸烟状况、婚姻状况、体重指数、胎次、产妇年龄和分娩年份后,评估不同接种队列组在早产、低出生体重和未足月胎膜早破三个研究终点的差异。3.HPV疫苗在中国人群推广应用的知信行现况研究:采用多阶段非随机抽样方法,从中国7个大区招募18～45岁女性、18～45岁男性和18岁以上医务人员,开展大规模断面调查研究。通过问卷收集应答者的社会人口学特征、HPV及疫苗的知晓、认知情况,接种或推荐接种的态度、行为,以及潜在障碍。采用χ2检验、Logistic回归等方法统计分析。研究结果1.HPV疫苗对高危型HPV阳性女性的保护效力和免疫原性研究:HPV疫苗对高危型HPV阳性女性的HPV-16/18 6个月和12个月持续感染的保护效力分别为100%（95%CI:79.8,100）和100%（95%CI:47.2,100）;对HPV-16/18阳性女性的HPV-31/33/45新发感染的保护效力为71.0（95%CI:27.3,89.8）;对基线HPV-16/18/31/33/45阳性但在后续随访中清除的女性的HPV-16/18/31/33/45再感染终点未观察到显著保护效力。在接种疫苗7个月后,HPV-16或HPV-18阳性女性的血清抗体水平达到峰值,GMT分别为5701.5（95%CI:4630.5,7020.3）EL.U/ml和2934.0（95%CI:2374.7,3625.0）EL.U/ml。在接种后第48个月,仍远高于基线水平。与所有高危型HPV均阴性女性相比,基线至少一种高危型HPV阳性女性,后续发生其他任一高危型HPV6个月和12个月持续感染的率比为2.17（95%CI:1.76,2.64）和 2.19（95%CI:1.64,2.87）。2.HPV疫苗改善自然分娩中的产科不良结局的生态学研究:共6515例自发性单胎活产记录纳入分析,其中5134例为接种前队列,1250例为补接种队列,131例为常规接种队列。调整相关混杂因素后,与接种前队列相比,补接种和常规接种队列女性均未观察到早产、低出生体重或未足月胎膜早破的统计学显著降低。补接种队列和常规接种队列在早产结局的调整OR分别为0.64（95%CI:0.40,1.03）和0.71（95%CI:0.28,1.77）;对于低出生体重的调整OR值分别为0.88（95%CI:0.54,1.45）和0.51（95%CI:0.16,1.62）;对于未足月胎膜早破的调整OR值分别为1.62（95%CI:0.58,4.54）和1.51（95%CI:0.21,11.01）。3.HPV疫苗在中国人群推广应用的知信行现况研究:HPV疫苗上市后的知信行研究共纳入4000名女性、1000名男性和5270名医务人员的有效记录。一般人群中,仅不足1/3的应答者知晓HPV疫苗（女性:33.7%;男性:22.9%）。HPV和HPV疫苗的认知度（认知得分/总分）分别为:女性3.0/13和3.0/6;男性1.8/13和2.0/5。女性人群中受教育程度低、收入水平低者知晓率和认知水平更低。女性人群HPV疫苗接种率为2.5%,主要接种障碍依次为担心疫苗的质量问题、对疫苗认知不足、担心接种后的不良反应和价格较高。医务人员对HPV及其疫苗的认知度为9.5/16,较低的认知水平与受教育程度和职称较低以及少数民族有关。不同岗位医务人员在认知的薄弱环节中存在差异性（p值均<0.001）。74.8%的医务人员曾推荐他人接种HPV疫苗,其中认知水平是推荐接种的显著影响因素（2.74,95%CI:2.34,3.21）。研究结论高危型HPV阳性女性相较于阴性女性,面临更高的其他高危型HPV感染风险。接种HPV疫苗可使这类女性从未感染的型别中不同程度获益,且仍具有良好的免疫原性和免疫持久性。基于苏格兰阿伯丁孕产妇和围产儿数据库的生态学研究,未能观察到两个HPV接种队列中早产、低出生体重以及未足月胎膜早破发生率的显著降低。由于样本量和研究设计的限制,HPV疫苗对于改善产科不良结局的公共卫生获益,尚有待在更多常规接种队列的女性进入孕产年龄后进行探索。HPV疫苗在我国大陆地区上市后,我国一般女性和男性人群及医务人员的HPV及其疫苗认知、接种和推荐接种行为仍有待大幅度提升。研究总体从非临床试验常规关注的个体接种角度以及探索拓展HPV免疫规划的公共卫生影响角度,分别补充了HPV疫苗接种获益的支持性和初步探索性循证证据;并通过HPV疫苗上市后的知信行现况调研,启示了中国在现今HPV疫苗的自费接种以及未来免疫规划阶段,需重点关注和加强的问题。研究整体为增强接种信心,推进HPV疫苗在我国的科学应用以加速我国宫颈癌消除进程,提供了参考依据。