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目的:探讨盐酸氢吗啡酮用于胫骨癌痛的戒断反应,及其可能的作用机制。方法:1.Wistar幼鼠腹腔接种Walker256大鼠乳腺癌细胞,出现癌性腹水后,抽取腹水,显微镜观察细胞形态,采用PBS调整细胞密度为(1-3)×10~7个细胞/ml备用。选择健康成年雌性SD大鼠38只,体重200-220 g,随机分为假手术组(Sham,n=11)和骨癌痛组(BCP,n=27)。假手术组大鼠左胫骨接种10μl灭活的walker256大鼠乳腺癌细胞。骨癌痛组大鼠左侧胫骨接种10μl浓度为(1-3)×10~7个细胞/ml的Walker256大鼠乳腺癌细胞。分别于建模前(d0)以及建模后的第1、3、5、7、9、11天(d1、d3、d5、d7、d9、d11)给药后30分钟测定各组机械痛阈值(mechanical withdrawal threshold,MWT)。在第12天随机选择假手术组和骨癌痛模型组大鼠3只进行病理切片HE染色确认骨癌痛模型是否建立成功。2.选择建模成功的骨癌痛SD大鼠24只,随机分为氢吗啡酮组(Hyd组)、吗啡组(Mor组)和生理盐水组(NS组),每组8只。吗啡组以每天给药3次、连续7天于背部皮下递增给药法建立吗啡依赖模型,氢吗啡酮组以吗啡等效剂量给药建立氢吗啡酮依赖模型;末次给药后8 h后采用盐酸纳洛酮(4mg/kg,腹腔注射)催促戒断,盐水组使用相同体积的生理盐水替代。分别于给药前1天(d0)以及给药后第1、2、3、4、5、6天(d1、d2、d3、d4、d5、d6)给药后30分钟测量各组的机械痛阈值(MWT)值;催促戒断后1min开始观察15分钟各组的戒断症状(如湿狗样摇晃,跳跃,站立,齿颤),1小时后测量体重变化;观察bn戒断表现后深麻醉下取伏隔核放入液氮中冻存,采用蛋白免疫印迹(western blot,WB)法检测伏隔核组织中AMPA(α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体)受体Glu-2亚基的表达。结果:1.骨癌痛模型建立之前,胫骨骨癌痛(BCP)组基础体重与假手术(Sham)组之间无显著差异(P>0.05)。在建模完成之后,假手术组的体重继续增加,而胫骨骨癌痛组体重增长明显缓慢,于术后第3天、第6天、第9天,两组体重的差异有统计学意义(P<0.05)。骨癌痛组与假手术组大鼠建模后第1天起都出现机械痛阈值下降,二者比较无统计学差异。但随着手术伤口的恢复,假手术组机械痛阈值从第5天开始逐渐上升,而骨癌痛组则呈持续下降趋势,两组机械痛阈值在建模后第5天、第7天、第9天、第11天差异有统计学意义(P<0.05)。2.骨癌痛模型建立成功后,氢吗啡酮(Hyd)组、吗啡(Mor)组和生理盐水(NS)组给药前基础痛阈值无显著差异(P>0.05);在给药第1天开始,氢吗啡酮(Hyd)组和吗啡(Mor)组的机械性痛阈明显高于生理盐水组(P<0.05);在给药第1天、第2天、第3天,氢吗啡酮(Hyd)组的机械性痛阈明显高于和给药前机械性痛阈值(P<0.05);在给药第1天、第2天、第3天、第4天,吗啡(Mor)组的机械性痛阈明显高于和给药前机械性痛阈值(P<0.05)。氢吗啡酮组于给药第4天开始有痛阈下降,而吗啡组于给药第5天开始有痛阈下降。3.使用盐酸纳洛酮催促戒断后,与NS组相比,Mor组、Hyd组戒断症状评分增加,其差异有统计学意义(P<0.05);Mor组和Hyd组大鼠体重下降,其差异有统计学意义(P<0.05)。与Hyd组相比,Mor组的体重减轻更明显(P<0.05),其差异有统计学意义(P<0.05);但两组的戒断评分无统计学意义(P>0.05)。4.采用盐酸纳洛酮诱导戒断后,与NS组相比,Hyd组伏核中Glu-2蛋白表达上调,差异有统计学意义(P<0.05)。Mor组与Hyd组相比,Hyd组伏隔核组织中Glu-2蛋白表达上调,差异有统计学意义(P<0.05)。Mor组与NS组相比,Glu-2蛋白表达差异无统计学意义(P>0.05)。结论:(1)氢吗啡酮与吗啡均对骨癌痛大鼠有镇痛作用。(2)与吗啡一样,氢吗啡酮用于骨癌痛大鼠镇痛时具有耐受性及依赖性,氢吗啡酮耐受早于吗啡。(3)氢吗啡酮递增给药7天,采用盐酸纳洛酮诱导戒断后,癌痛大鼠也会出现戒断症状,可引起大鼠伏隔核AMPA受体的Glu-2亚基表达上调,以上结果表明了伏隔核突触上的AMPA受体可能在阿片类的戒断过程中起重要作用,参与阿片类药物戒断反应的发生。图8幅,表3个,参考文献25篇