白质消融性白质脑病(Leukoencephalopathy with vanishing white matter,VWM,OMIM#603896)是儿童期起病的最常见遗传性白质脑病之一,该病是迄今为止已知的唯一一种由于真核细胞蛋白质翻译启动异常所导致的人类遗传病。典型的临床表现为缓慢进展的神经系统退行性变,运动倒退重于智力倒退。头颅核磁(MRI)具有区别于其它白质脑病的特异表现:弥漫对称的白质异常,T1、T2及Flair像上异常白质接近脑脊液信号,提示异常白质呈液化表现。2001~2002年发现本病致病基因是由于编码真核细胞翻译启动因子2B(Eukaryotictranslation initiation factor 2B,EIF2B)五个亚单位(EIF2Ba-ε)的相应编码基因(EIF2B1-5)之一突变所致,但对其蛋白功能研究目前尚处于起步阶段,我国对VWM患者的EIF2B1-5基因及其突变研究尚未见报道。对其发病机制的深入研究将有可能了解蛋白质翻译启动这一重要而复杂的生理过程以及对蛋白质翻译异常性疾病的共同发生机制提供重要线索。目的:对4例临床诊断VWM患者进行EIF2B1-5基因突变分析。通过构建我们首次在中国人中发现的国际上未报道的EIF2B5基因突变功能进行研究,初步了解EIF2B5基因不同区域突变对eIF2Bε蛋白功能的影响,以推测和进一步研究该蛋白功能域的分布,为深入探讨VWM的发病机制提供了线索。方法:对2007-2008年北京大学第一医院儿科收集的4例临床诊断VWM患者,采用聚合酶链反应(PCR)与DNA直接测序的方法进行EIF2B1~5基因突变分析。构建我们首次在中国人中发现的国际上未报道的EIF2B5基因5种突变体质粒:c.185 A>T(p.D62V),c.805C>T(p.R269X),c.1004 G>C(p.C335S),c.1126A>C(p.N376D),c.1827 1838del(p.S610_D613del),转染HEK293细胞,应用Western Blot方法测定以上5种突变对EIF2B5基因蛋白表达量的影响。结果:4例临床诊断VWM的患者EIF2B1-5基因检测结果显示:1例患者发现EIF2B3纯合突变c.1037 T>C(p.I346T);1例EIF2B复合杂合5突变c.337 C>T(p.R113C),c.806G>A(p.R269Q)。其中c.1037 T>C(p.I346T)为未报道的错义突变c.337 C>T(p.R113C),c.806G>A(p.R269Q)为已知报道的错义突变:家系分析证实患者的突变均来自父母双方。其余2例患者未发现EIF2B1-5基因的外显子及其与内含子连接区域的改变。Western Blot方法检测EIF2B5野生型与5种突变体的EIF2B5蛋白表达结果显示:与野生型相比较,c.805C>T(p.R269X)及c.1126A>C(p.N376D)EIF2B5蛋白表达量减少,而且具有统计学意义(P<0.05),其中c.805C>T(P.R269X)突变体EIF2B5蛋白表达量减少较显著,其余3种突变体EIF2B5蛋白表达未见明显改变。。结论:通过对4例临床诊断的VWM患者EIF2B1-5基因分析,从基因水平确诊2例。c.337 C>T(p.R113C),c.806G>A(p.R269Q)为已知错义突变,c.1037 T>C(p.I346T)是国际上未见报道的新突变。EIF2B5的突变可以影响EIF2B5蛋白表达,其中c.805C>T(p.R269X)最为明显,分布于EIF2B5不同区域的突变对EIF2B5蛋白表达的影响不同,表明位于不同结构域EIF2B5基因突变对该蛋白功能可能存在不同的机制,这是首次在中国人中发现的EIF2B5基因新突变进行的功能研究。