【摘 要】
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目的:来自青天葵的2个黄酮苷Nervilifordin-F、G具有良好抗炎活性(IC50为15.15、30.82μM),且基本无细胞毒性(EC50>40μM),但其自然植物资源珍贵稀缺且植物中含量很低。为获得大量样品以便进行深入研究,现进行由廉价易得的橙皮素半合成其衍生物,并初步进行体外抗炎活性和抗乳腺癌活性研究,为下一步合成其衍生物和发掘黄酮类化合物其他的生物活性,寻找可能的黄酮类药物或先导化合
【基金项目】
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国家自然科学基金,项目名称:有抗炎活性黄酮糖苷的合成、结构衍生和构效关系研究,项目合同编号:21662005,项目起止时间:2017.01-2020.12
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目的:来自青天葵的2个黄酮苷Nervilifordin-F、G具有良好抗炎活性(IC50为15.15、30.82μM),且基本无细胞毒性(EC50>40μM),但其自然植物资源珍贵稀缺且植物中含量很低。为获得大量样品以便进行深入研究,现进行由廉价易得的橙皮素半合成其衍生物,并初步进行体外抗炎活性和抗乳腺癌活性研究,为下一步合成其衍生物和发掘黄酮类化合物其他的生物活性,寻找可能的黄酮类药物或先导化合物提供参考,促进黄酮类化合物潜在的药用价值的开发利用。方法:以廉价、易大量获得的天然二氢黄酮橙皮素为原料,通过甲氧基化、氧化、苄基保护、糖苷缩合反应、去苄基和乙酰基保护基等步骤合成黄酮及其衍生物,并经ESI-MS、~1HNMR、13C NMR等进行结构表征。采用脂多糖（Lipopolysaccharide,LPS）刺激小鼠巨噬细胞RAW264.7的细胞炎症模型,测定化合物对刺激后的细胞释放炎症介质一氧化氮（NO）和炎症因子肿瘤坏死因子（TNF-α）、白介素-6（IL-6）的抑制作用,评价化合物的体外抗炎活性;同时用CCK8法检测化合物对细胞正常生长的影响。采用MTS法测试了化合物对人炎性三阴性乳腺癌细胞系SUM 149的生长抑制作用,初步评价其抗人炎性三阴性乳腺癌活性。结果:（1）经ESI-MS、~1HNMR、13C NMR等确证成功合成32个黄酮类化合物（1a-1m,2a,1-18）,包括15个已知化合物（1a-1d、1f、1g、1j-1l、2a、13-16）和17个未见文献报道的新黄酮（1e、1h、1i、1-12、17、18）。（2）化合物1c,1g,1i,1j,1l,1-18在无明显细胞毒活性的前提下对LPS诱导的巨噬细胞RAW264.7释放NO表现出一定程度的抑制作用,其中化合物1,7,9,17抑制活性最强,其IC50值分别为46.32±1.29μM,47.23±1.05μM,35.71±1.06μM,45.88±3.60μM。其余的化合物则无明显抑制作用,在最大测试浓度（20μM）下的NO抑制率0.05）。此外,在浓度为30μM下,化合物1,7,9,17均能明显抑制LPS刺激后的RAW264.7细胞释放TNF-α、IL-6（P<0.01或P<0.001）,表现出一定的体外抗炎活性。（3）MST结果显示,化合物1b,1f,1h,1j-1m,1p,1具有一定的抗人炎性三阴性乳腺癌活性,其IC50值在16.61μM以下,其中化合物1i活性最强,IC50值为1.38±0.31μM。其余的化合物则无明显细胞毒活性,在最大测试浓度（20μM）下的抑制率<50%。结论:（1）经ESI-MS、~1HNMR、13C NMR等确证成功合成32个黄酮化合物,其中有17个为新的黄酮类化合物。（2）化合物1c,1g,1i,1j,1l,1-18对LPS诱导的巨噬细胞RAW264.7释放NO具有不同程度的抑制作用。（3）化合物1b,1f,1h,1j-1m,1,3具有不同程度的对人炎性三阴性乳腺癌的生长抑制作用。（4）3位羟基葡萄糖基化及糖基乙酰化具有促进抗炎活性作用,且葡萄糖的促进作用比半乳糖强;2,3双键,3ˊ位羟基,7位羟基适当的脂溶性修饰增强TNBC活性;而3位羟基、5位羟基、3位羟基糖基化使抗TNBC活性下降。
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