恶性肿瘤（癌）为细胞性病变，它是严重危害人民生命健康的常见病。拓扑 异构酶抑制剂是一类重要的抗肿瘤药物。近年来，作为拓扑异构酶抑制剂的嵌入 剂是一个研究热点。嵌入剂是由平面多芳环体系，以及连接于母核的碱性边链组 成的化合物，母核的平面结构可以嵌入DNA 碱基对之间，而碱性边链在亲和力 和选择性方面起着重要作用。γ-咔啉衍生物是目前研究中的、从天然抗肿瘤活 性物质—鱼藤碱的结构简化而得的嵌入剂。而一些β-咔啉结构天然产物可与拓 扑异构酶结合，但它们并没有稳定DNA-嵌入剂-拓扑异构酶Ⅱ三元复合物的能 力，可能与它们缺少碱性侧链相关。因而，我们设计、改造了一系列天然β-咔 啉衍生物，组成具有碱性边链取代的衍生物。 本文化学合成工作中： 1. 以吡啶为原料，经过氧化、硝化、重排、氨基化合物取代等八步反应， 合成了1-（3-二甲氨丙基）氨基-γ-咔啉衍生物, 对一些合成条件进行了改进。 2. 以丙二酸二乙酯和丙烯氰为原料，经缩合、Raney Ni催化氢化、重排、 DDQ 氧化、氨基化合物取代等八步反应，合成了两个取代的1-氨基-β-咔啉衍 生物。 3. 以1，3-溴氯丙烷和丙二酸酯为起始原料，经Japp-Klingemann反应和 Fischer吲哚重排等反应制备了色胺，它分别与甲醛、乙醛、呋喃甲醛、5-乙酰氧 甲基呋喃甲醛进行Pictet-spengler环合反应合成四氢-β-咔啉，再经过N-酰化保 护、DDQ 氧化、无水肼肼解，合成了四个系列的1-取代-4-氨基-β-咔啉，并进 行了一系列的衍生物合成。总共合成了17个4-氨基-β-咔啉系列化合物，9个 1-甲基-4-氨基-β-咔啉系列化合物，4个1-（呋喃-2-基）-4-氨基-β-咔啉系列化 合物，2个1-（5-羟甲基呋喃-2-基）-4-氨基-β-咔啉系列化合物。 4. 根据逆合成分析，设计了一条国内外未见报道的1，3-二甲基-4-氨基-β -咔啉衍生物的路线。以硝基甲烷与乙醛经缩合、氧化制备硝基丙酮；邻甲苯胺 通过重氮化反应、氧化、水解制备邻溴苯甲醛。把它们作为原料经Hantzsch反 应、氧化、还原、酰化、分子内Goldberg反应，环合得1,3-二甲基-4-乙酰氨基-β- 咔啉，再用浓盐酸处理得1，3-二甲基-4-氨基-β-咔啉。总共合成了七个1，3- 二甲基-4-氨基-β-咔啉衍生物。 5. 设计了一条以吲哚为原料，经Mannish反应等六步反应合成了4-甲基-β -咔啉-1，3-二羧酸二甲酯的反应路线，并将其转化为带有类似上述边链的酰胺化 合物。 7<WP=8> 复旦大学博士论文 本文共合成各种类型的目标化