乏氧诱导因子-1α基因沉默逆转肺癌细胞放化疗耐受的研究

来源 :山东大学 | 被引量 : 0次 | 上传用户:fanfan19860303
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乏氧,即组织氧分压的降低,是恶性肿瘤发展过程中普遍存在的现象。它与肿瘤无限制生长、氧耗增加、血供不足及PH值降低、肿瘤组织血管发育不良导致富氧血液分流等有关,但具体的机制尚未完全阐明。尽管乏氧给肿瘤细胞的生长造成了不利的局面,但一系列基因和代谢的改变使肿瘤细胞能在不利的环境中存活甚至增殖。例如促进肿瘤新生血管生成、促进糖及能量代谢、促进红细胞生成增加、调节细胞周期、抑制细胞凋亡(严重乏氧凋亡增加)等。乏氧引起的细胞、分子生物学改变和对机体的影响使乏氧成为抗拒放化疗的主因之一,乏氧肿瘤细胞在治疗过程中残留下来,成为日后肿瘤复发的种子。 在肿瘤乏氧的适应性反应中,参与的基因多达上百个,其中多数基因的启动子都含有约50bp的乏氧反应元件(hypoxia response element,HRE),乏氧诱导因子-1(hypoxia inducible factor-1,HIF-1)与其结合,调控其表达。因此如阻断HIF-1途径在很大程度上就可阻断肿瘤细胞对乏氧的适应性反应,改变其对治疗抗拒的状态。 HIF-1是由HIF-1α和HIF-1β亚基构成的异二聚体。HIF-1β蛋白,又称为芳烃受体核转位蛋白(aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator,ARNT),在正常与乏氧条件下均持续表达。HIF-1作用主要是由HIF-1α亚基的表达和活性决定的。HIF-1α蛋白水平和转录因子活性受细胞内氧浓度的精确调控。正常氧浓度条件下,HIF-α与抑癌基因蛋白von Hippel-Lindau(VHL)结合,通过泛素蛋白酶途径被降解,半衰期只有大约5mins。乏氧条件下,HIF-
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