四价铂抗癌前药及其模型配合物的还原反应动力学及机理的研究

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具有抗癌活性的四价铂配合物具有取代惰性、毒副作用小以及与顺铂没有交叉耐药性等优点,可能成为新一代铂类抗癌药。由于四价铂配合物发挥抗癌作用时首先被还原为二价铂配合物,再与DNA作用,因此四价铂抗癌药也被认为是前药。研究了硫氧还蛋白系统活性位点的模型化合物3,6-二氧杂-1,8-辛二硫醇与顺铂前药cis-[Pt(NH3)2Cl4]及模型化合物trans-[PtCl2(CN)4]2-的反应动力学及反应机理。在25oC,离子强度为1.0M的溶液中,测定了3,6-二氧杂-1,8-辛二硫醇的pKa值分别为:8.7±0.2和9.6±0.2。在广泛的pH值范围内,利用停止-流动光谱仪研究了3,6-二氧杂-1,8-辛二硫醇与cis-[Pt(NH3)2Cl4]和trans-[PtCl2(CN)4]2-反应的动力学,建立了总包二级反应速率方程:-d[Pt(IV)]/dt=k′[Pt(IV)][dithiol]。当反应体系的pH从3增加到9时,二级反应速率常数k′增大4-5个数量级。3,6-二氧杂-1,8-辛二硫醇被氧化为分子内二硫键化合物,与氧化型的硫氧还蛋白相同。并求出了速控步的速率常数。研究了硫普罗宁、卡托普利、N-乙酰半胱氨酸三种药物还原顺铂前药cis-[Pt(NH3)2Cl4]及模型化合物trans-[PtCl2(CN)4]2-的反应动力学及反应机理。通过停止-流动光谱仪研究了这些氧化还原反应体系的时间分辨光谱,并建立了总包二级反应速率方程:-d[Pt(IV]/dt=k′[RSH][Pt(IV)],k′为二级反应速率常数。提出了这三种药物的不同解离形式的化合物分别还原四价铂配合物的平行反应机理。研究了硒代蛋氨酸还原四价铂抗癌药模型化合物trans-[PtCl2(CN)4]2-,trans-[PtBr2(CN)4]2-的反应动力学和机理。反应对两种四价铂配合物trans-[Pt(CN)4Cl22-]和trans-[Pt(CN)4Br22-]都是一级反应,对硒代蛋氨酸也是一级反应,总包二级速率方程为:-d[Pt(IV)]/dt=k′[Pt(IV)][SeMet]。二级反应速率常数k′随反应体系pH值的增大而略微增大。由此提出了硒代蛋氨酸不同解离形式化合物都参与还原四价铂配合物的平行反应机理。求出了MeSe(CH2)2CH(NH3+)CO2-还原四价铂配合物的活化参数。因此,含硒蛋白在四价铂抗癌前药的还原过程中也可能发挥着一定的作用。
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