【摘 要】
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骨骼通过膜内成骨和软骨内成骨发育而成。软骨内成骨是绝大多数骨骼包括四肢的长骨、颅骨的基部、椎骨和肋骨的形成方式。肥大软骨细胞位于长骨生长板的最下端,大量表达X型胶原蛋白（Col10a1）,与毗邻生长板的骨小梁构成软骨-骨连接区,被认为是软骨内成骨的“引擎”。在长骨生长板中,软骨细胞持续经历从增殖到终末肥大分化的连续过程,并最终在软骨-骨连接处消失,凋亡是否是其最终命运一直是领域里争议的热点。我们和
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骨骼通过膜内成骨和软骨内成骨发育而成。软骨内成骨是绝大多数骨骼包括四肢的长骨、颅骨的基部、椎骨和肋骨的形成方式。肥大软骨细胞位于长骨生长板的最下端,大量表达X型胶原蛋白（Col10a1）,与毗邻生长板的骨小梁构成软骨-骨连接区,被认为是软骨内成骨的“引擎”。在长骨生长板中,软骨细胞持续经历从增殖到终末肥大分化的连续过程,并最终在软骨-骨连接处消失,凋亡是否是其最终命运一直是领域里争议的热点。我们和国际上其他团队利用遗传谱系示踪技术发现肥大软骨细胞可以发生命运转变,成为骨髓腔中相当数量的成骨细胞和骨细胞,以及一部分具有多种命运潜能的骨髓基质细胞。然而,目前对肥大软骨细胞命运转变的调控机制几乎一无所知。细胞外信号调节激酶1/2（extracellular signal-regulated kinases 1 and 2,ERK1/2）响应多种细胞外信号以及促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路,直接或间接地影响细胞存活、代谢、分化等多种细胞行为。我们对小鼠肥大软骨细胞及其子代细胞单细胞测序结果进行分析,发现ERK/MAPK信号通路在肥大软骨细胞亚群中被显著富集。组织原位免疫荧光染色结果证实,从前肥大区到肥大区底端,ERK1/2蛋白质自上而下不断积累,并在肥大软骨细胞中被激活。为研究ERK1/2在肥大软骨细胞命运转变及其子代细胞中的功能,我们利用软骨细胞特异性Cre重组酶（Col2a1-Cre）和肥大软骨细胞特异性Cre重组酶（Col10a1-Cre）转基因小鼠,通过Cre-lox P系统介导的基因重组,分别在软骨细胞和肥大软骨细胞中特异性删除Erk1/2基因,并利用ROSALSL-EYFP/ROSALSL-m Tm G报告基因对基因敲除软骨细胞及其子代细胞进行示踪。我们对所获得的两种小鼠模型—Col2a1-Cre;Erk1-/-;Erk2fl/fl;ROSAEYFP和Col10a1-Cre;Erk1-/-;Erk2fl/fl;ROSAm Tm G小鼠,采用HE染色、多重免疫荧光染色以及Micro-CT等多种技术手段,从组织形态、组织原位分子表达以及3D结构等方面进行表型分析。结果表明,在Col2a1+软骨细胞Erk1/2基因敲除小鼠模型中,ERK1/2在肥大区的缺失,抑制了软骨-骨连接处肥大软骨细胞的命运转变,导致肥大软骨细胞在软骨-骨连接处堆积,使肥大区明显延长,并间接造成血管入侵的障碍。软骨细胞Erk1/2基因敲除还导致肥大软骨细胞凋亡增加,子代细胞数目下降。在肥大软骨细胞Erk1/2基因敲除小鼠模型中,肥大软骨细胞子代数目显著下降,成骨细胞减少、骨细胞数目显著降低,股骨骨小梁稀疏,骨量降低,出现骨质疏松的表型。此外,为了在未来的研究中区分骨膜和肥大软骨细胞来源的子代细胞,我们选择了在预肥大区和肥大区上层软骨细胞特异性表达的Indian hedgehog（Ihh）基因作为靶位点,创建了一种在生长板Ihh+软骨细胞特异性表达Dre重组酶的Ihh-m Kate2tomm20-Dre基因敲入小鼠。将该小鼠与Rosa26confetti2报告基因小鼠杂交,荧光蛋白m Kate2可以标记Ihh-m Kate2tomm20-Dre;Rosa26confetti2小鼠的Ihh+的软骨细胞,m CFP可以标记肥大软骨细胞及其子代细胞。我们还首次发现Ihh在视网膜神经节细胞、浦肯野细胞和胆囊上皮细胞表达。综上所述,我们发现ERK1/2蛋白激酶在肥大软骨细胞激活,并提供了体内遗传学证据证实ERK1/2信号通路调控肥大软骨细胞命运转变及其子代细胞的存活和成骨分化,为理解肥大软骨细胞命运转变的调控机制提供了新的线索。此外,我们创建了一种在生长板Ihh+软骨细胞表达Dre重组酶的基因敲入转基因小鼠,为深入研究肥大软骨细胞命运转变机制提供了新的工具小鼠。
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