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随着人类平均寿命的逐年增加，全世界范围内的阿尔茨海默病发病率显著升高，已严重威胁老年人的身体健康。阿尔茨海默病普遍认同的发病机制包括胆碱能假说、β-淀粉样蛋白级联假说和氧化应激假说。而目前认为抗胆碱酯酶抑制剂是最有效治疗药物，其主要作用靶点为乙酰胆碱酯酶的活性位点。近年来，随着乙酰胆碱酯酶外周阴离子位点的发现及其促进淀粉样蛋白沉积作用被揭示，寻找或合成针对乙酰胆碱酯酶双位点抑制剂以及偶联抗氧化基团的多位点抑制剂成为抗阿尔茨海默病药物研究热点。本课题组前期体外试验证实蝙蝠葛提取物氧化异阿朴菲类生物碱及其化学修饰衍生物具有良好的抗阿尔茨海默病作用，主要作用位点为乙酰胆碱酯酶外周阴离子位点，本研究利用化学合成氧化异阿朴菲-9-位修饰物与硫辛酸双分子杂合体，通过体外、体内试验，探究氧化异阿朴菲-硫辛酸双杂合体分子的抗AD活性及其作用机制,为后期的新药开发提供初步试验依据。目的：探究氧化异阿朴菲-硫辛酸双杂合体分子的抗AD活性及其作用机制,为后期的新药开发提供初步试验依据。方法：（1）体外试验：a.购买商品化的AChE、BuChE,利用改良Ellman法检测氧化异阿朴菲-硫辛酸双杂合体分子抗胆碱酯酶活性；b.利用培养的细胞，MTT法检测氧化异阿扑菲-硫辛酸双分子杂合体细胞毒性及对H2O2损伤的保护作用。（2）体内实验：建立Aβ42转基因果蝇模型，设立对照组、溶剂对照组、模型组、不同浓度梯度的给药组，观察以下指标：（1）果蝇生存率、攀爬能力；（2）检测果蝇脑组织SOD、MDA水平，衡量果蝇脑组织氧化应激水平；（3）检测果蝇脑组织ATP含量，衡量果蝇脑组织线粒体损伤水平；（4）果蝇脑组织切片HE染色，比较病理损伤程度。收集数据，作统计学分析。结果与结论：本研究发现化合物8-11，细胞毒性低，体外都具有不同程度地抗AChE活性，其中以化合物8、9为甚。化合物8-11作用于Aβ42转基因果蝇，显著降低果蝇脑组织氧化应激水平，减轻线粒体损伤，抑制脑组织胆碱酯酶活性，脑组织病理损伤不同程度地改善。