急性髓系白血病(Acute myeloid leukemia,AML)是一种高度异质性的血液系统恶性肿瘤。AML是最常见的急性白血病类型,表现为骨髓内未成熟的髓系血细胞前体细胞(或非成熟细胞)快速增殖并浸润或扩散到其它组织。在我国,AML的年发病率为1.62/10万,占成人急性白血病的比例为60%~70%。AML极易复发,且一旦复发便对化疗药物(主要为阿糖胞苷及柔红霉素等蒽环霉素)丧失敏感性,导致治疗失败,五年生存率仅仅约为26%。因此,需要新的AML治疗方案,进而最大限度增加AML患者的生存率以及患者生活质量。磷酸肌醇3激酶(Phosphoinositide 3-kinase,PI3K)抑制剂与组蛋白去乙酰化酶(Histone deacetylases,HDACs)抑制剂联合使用具有良好的协同抗肿瘤活性。基于此,人们设计并合成了PI3K和HDAC双靶点抑制剂CUDC-907(Fimepinostat,非吡匹司他)。临床前试验中,CUDC-907对多种肿瘤表现出令人惊喜的活性,目前该药物正处于I和II期临床试验阶段,用于治疗多种实体瘤。值得关注的是,美国食品和药物管理局(Food and drug administration,FDA)授予CUDC-907快速通道以用于治疗成人复发或弥漫性大B细胞淋巴瘤。研究表明,CUDC-907可以引起DNA损伤。因此,我们推测若将其与靶向细胞周期检验点激酶的药物联用,可使损伤的DNA无法被及时修复,最终引起细胞死亡。激酶WEE1是DNA损伤应答(DNA damage response,DDR)网络中的关键蛋白,通过调控周期蛋白依赖性激酶(Cyclin-dependent kinases,CDKs)的活性调控G2/M周期检验点。MK-1775(Adavosertib,也称AZD-1775)是一种选择性WEE1抑制剂,在多种肿瘤模型中展示出良好的抗肿瘤活性。本论文将MK-1775与CUDC-907联合应用,以通过诱导更多DNA损伤,获得更强的抗AML活性。我们首先在AML细胞株和患者临床样本中,证明CUDC-907与MK-1775联合应用具有协同抗AML活性。机制性实验结果表明,下调CHK1、WEE1和核糖核苷酸还原酶(Ribonucleotide reductase,RR),活化CDK1,诱导DNA损伤以及下调c-Myc对CUDC-907与MK-1775协同诱导AML细胞凋亡具有重要作用。本研究为新型AML治疗方案的开发提供了理论依据和实验基础。