目的:本课题主要总结肺腺癌脑转移患者的临床资料进行回顾性分析,本文的第一部分回顾性分析首诊有脑转移及首诊无脑转移患者的临床数据,旨在探讨不同时间阶段肺腺癌合并脑转移患者的生存情况、治疗效果及预后相关因素。本文的第二部分回顾性分析EGFR/ALK/ROS1驱动基因阳性、EGFR/ALK野生型和未检测基因患者的基因检测现状、治疗及预后情况,以探讨基因检测及靶向治疗在改善肺腺癌脑转移患者预后中的重要作用。最后两篇个案用于探讨肺腺癌脑转移患者在临床具体治疗中如何取得最佳疗效,及基因检测分子靶向治疗对于该类患者的重要意义。方法:本研究第一部分收集了2012年1月至2018年3月天津医科大学总医院肿瘤科收治的92例肺腺癌患者临床资料,根据脑转移不同时间阶段,分为首诊有脑转组和首诊无脑转移组进行回顾性分析,每组中再根据有无颅内症状分为有症状组和无症状组,有表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)基因突变、间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)融合基因组和无基因突变组。患者的临床特征及生存数据包括年龄、性别、吸烟指数、体质状态Karnofsky评分(卡氏评分,KPS)首诊时是否有转移、肺部肿瘤确诊时间、发生脑转移时间、各项基因检测结果、有无症状证实转移、转移部位、转移情况、治疗方案、放疗情况、一线治疗效果、总生存期(OS)、颅内无进展生存期(IPFS)、无进展生存期(PFS)。以上数据进行分析,定量指标服从正态分布用平均值±标准偏差(Mean±SD)描述用独立样本T检验计算P值,不服从正态分布用中值Median(Range)来描述,用非参数检验计算P值。分类指标使用频数(百分比)来描述,两组独立样本比较使用卡方检验或Fisher精确检验(若有超过20%的单元格的期望频数小于5)。以OS,PFS,IPFS为结局,患者根据首诊有无脑转移分组,绘制Kaplan-Meier曲线,采用Log-rank检验生存曲线是否差异显著。以OS,PFS,IPFS为结局进行cox回归,单因素结果显著(P<0.05)的因素纳入多因素分析。所有的统计检验都采用双侧检验,P值小于0.05被认为其差异显著有统计学意义,所有数据应用SPSS 20.0软件包(美国IBM公司)统计软件处理。本研究第二部分收集了2006年8月至2018年12月天津医科大学总医院肿瘤科收治的122例肺腺癌患者临床资料,进行回顾性研究。按照EGFR/ALK/ROS1驱动基因阳性、EGFR/ALK野生型及未检测基因组进行分组,分别回顾性分析各组患者临床基本情况、基因检测情况、基因突变类型、一线治疗情况、治疗与预后分析等。对各组的生存指标进行对照分析。数据统计方法同第一部分。结果:第一部分共92例患者入组,首诊无脑转移组(肺癌确诊时未发现脑转移)49例,首诊有脑转移组(肺癌确诊同时经过影像学客观检查发现脑转移)43例;首诊脑转移组吸烟指数明显较高(P=0.071);卡氏评分KPS(Karnofsky功能状态评分标准),首诊有脑转移组体质评分明显比无脑转移组差;全组肿瘤原发部位以右肺为多;大部分肺腺癌脑转移患者接受了基因检测,基因突变患者中EGFR突变者31人(33.7%);一线治疗,两组比较首诊无脑转移组手术患者(17人,34.7%)多于首诊有转移组(5人,11.6%,P=0.019);一线治疗疗效,有效率统计,首诊无脑转移组明显优于首诊有脑转移组,前者ORR51.0%,DCR95.9%,后者ORR25.6%,DCR79.1%;生存评价,首诊有脑转移组中位OS为279天(9.2个月),首诊无脑转移组中位OS为617天(20.3个月),首诊有脑转移组中位PFS为161天(5.4个月),首诊无脑转移组中位PFS为259天(8.6个月),OS和PFS的数据首诊无脑转移组显著高于首诊有脑转移组;生存分析,Kaplan-Meier曲线显示,首诊无脑转移组OS、IPFS、PFS均较首诊有转移组时间长(P均<0.001);OS、PFS和IPFS的Cox回归分析:OS相关因素分析,单因素分析显示,性别、KPS、肿瘤大小、一线治疗的最佳疗效、一线治疗是否涉及手术、一线治疗是否涉及放疗、初诊时脑转移均对OS有显著意义,通过多变量分析,性别、KPS、一线治疗的最佳疗效、一线治疗是否涉及放疗、初访时脑转移等仍是与OS相关的重要因素;PFS相关的因素分析,单因素分析显示,KPS、一线治疗的最佳疗效、一线治疗是否涉及手术、初诊时脑转移均对PFS有显著影响,通过多变量分析,一线治疗的最佳疗效(但不包括CR vs.PD)和首次就诊时的脑转移仍然是与PFS相关的重要因素;IPFS有关的因素的分析,单因素分析显示,控烟年限、KPS、一线治疗的最佳疗效、一线治疗是否涉及手术、初诊时脑转移均对IPFS有显著影响,多变量分析显示一线治疗的最佳疗效,且首次就诊时脑转移仍是与IPFS相关的重要因素。第二部分共122例肺腺癌脑转移入组,(1)EGFR/ALK/ROS1驱动基因阳性组患者45人,EGFR/ALK野生型组患者40人,未做基因检测组患者37人,三组年龄、性别、转移情况相似。吸烟指数,EGFR/ALK/ROS1驱动基因阳性组吸烟指数明显低于EGFR/ALK野生型组(P<0.05)。卡氏评分KPS(Karnofsky功能状态评分标准),三组比较不存在统计学差异(P>0.05),考虑基因突变情况与症状无相关性。(2)驱动基因阳性亚组分析,EGFR/ALK/ROS1驱动基因阳性组中女性24人,不吸烟者21人,占驱动基因阳性组46.67%;男性21人,不吸烟者6人,占驱动基因阳性组13.33%,肺腺癌EGFR/ALK/ROS1驱动基因阳性多见于女性不吸烟者,而男性驱动基因突变与吸烟无明显相关性。基因突变以EGFR突变为主,人数37人(82.2%)。(3)驱动基因阳性组,一线治疗方案有靶向治疗患者35人(77.8%),其中18人单药小分子靶向治疗。驱动基因阴性组一线治疗方案以化疗为主92.5%。化疗方案以培美曲塞+铂类(顺铂、卡铂或奈达铂)居多59.5%。未测驱动基因组37人,一线治疗方案仍以化疗为主;(4)一线治疗疗效评价,驱动基因阳性组ORR 51.1%,DCR 93.3%;驱动基因阴性组ORR 32.5%,DCR 87.5%。驱动基因阳性组客观缓解率优于驱动基因阴性组,差异具有统计学意义,P<0.05。(5)两组预后相关指标:驱动基因阳性组mP FS 9.3个月,驱动基因阴性组mP FS 7.7个月,P=0.908;驱动基因阳性组miPFS 10.1个月,驱动基因阴性组miPFS 8.2个月,P=0.730;驱动基因阳性组mO S 13.3个月,驱动基因阴性组mO S 12.6个月,P=0.325。两组比较驱动基因阳性组比驱动基因阴性组略有生存获益,但差异无统计学意义。驱动基因阳性组患者,靶向组一线mP FS 12个月,非靶向组一线mP FS 8.3个月;靶向组miPFS 12个月,非靶向组miPFS 8.3个月,P=0.042;靶向组mO S 13个月,非靶向组mO S 14.2个月,P=0.653;驱动基因阳性患者一线靶向治疗有助于改善患者PFS及i PFS,而对OS无明显改善。驱动基因阴性组患者,手术组一线mP FS 8.6个月,非手术组一线mP FS 6.5个月,P=0.034,两组间比较差异有统计学意义;手术组miPFS8.6个月,非手术组mi PFS 7.8个月,P=0.366;手术组mO S 14.1个月,非手术组mO S 12个月,P=0.479,两组间比较差异无统计学意义,一线手术治疗有助于改善患者的一线PFS,但对i PFS及OS无明显改善。在确诊脑转移时存在颅内转移症状者(颅内高压、局灶性症状和体征、精神症状、脑膜刺激征、癫痫等)46人,采用WBRT/SMART颅脑放疗患者21人,一线mP FS 9.1个月,一线miPFS 12个月,mO S 13.2个月;未接受颅脑放疗患者25人,一线mP FS 8.2个月,一线miPFS 7.8个月,mO S 14.4个月,两组比较发现脑转移并存在颅内症状时采用WBRT/SMART颅脑放疗,可有效提高颅内无进展生存期,但对患者PFS及OS没有明显改善。结论:第一部分:吸烟指数越高脑转移发生越早;客观缓解率、疾病控制率晚发脑转移组明显优于早发脑转移组;早发脑转移功能状态较晚发脑转移差,手术治疗患者少,患者的OS和PFS较晚发生脑转移的患者短;此外一线治疗效果与OS相关,女性、KPS评分高为保护性因素。第二部分:肺腺癌脑转移吸烟指数越低基因检测突变率越高;肺腺癌EGFR/ALK/ROS1驱动基因阳性多见于女性不吸烟者,而男性驱动基因突变与吸烟无明显相关性;不排除原发于右肺的腺癌患者较左肺更易出现脑转移;肺腺癌脑转移基因突变以EGFR突变为主;驱动基因阳性患者一线以靶向治疗为主,驱动基因阴性患者一线治疗以培美曲塞联合铂类化疗为主;驱动基因阳性组一线治疗客观缓解率优于驱动基因阴性组;驱动基因阳性患者一线靶向治疗有助于改善患者PFS及i PFS;驱动基因阴性患者一线手术治疗有助于改善患者的一线PFS。在患者出现有症状脑转移后采用WBRT/SMART颅脑放疗有助于提高颅内无进展生存期。EGFR驱动基因阳性肺腺癌伴脑转移患者个案分析:EGFR-TKI治疗及其基础上的综合治疗可以使患者获益,但EGFR-TKI治疗后耐药不可避免,耐药后复查病理基因检测等可辅助判断耐药原因,指导治疗;T790M突变患者更换三代TKI治疗结果是较为肯定的,但颅内转移灶不一定发生同步耐药,放弃一代EGFR-TKI治疗时机应谨慎。免疫治疗在EGFR突变NSCLC脑转移患者的疗效还有待确定。