论文部分内容阅读
目的:基于pH敏固体分散体技术,应用质量源于设计(QbD)理念,以艾司奥美拉唑钠为模型药物,优化处方及制备工艺,使艾司奥美拉唑钠在肠中溶出量符合2015年版《中国药典》要求;并对pH敏感艾司奥美拉唑钠固体分散体进行表征,对pH敏感艾司奥美拉唑钠固体分散体片进行质量评价、稳定性研究及体外耐酸力考察,验证模型药物艾司奥美拉唑钠引湿性、热不稳定性及口服遇胃酸降解的改善情况。方法:建立艾司奥美拉唑钠高效液相分析方法及体外溶出方法,进行艾司奥美拉唑钠稳定性研究及原辅料相容性研究,采用溶剂-冷冻干燥法制备其pH敏固体分散体以及粉末直接压片法制备其片剂;运用鱼骨分析图筛选pH敏感艾司奥美拉唑钠固体分散体片的关键质量属性(CQAs)及关键工艺参数(CPPs),并应用单因素考察法、Plackett-Burman设计(PBD)及Box-Behnken设计(BBD)对各关键工艺参数进行风险评估及筛选优化,使用Minitab及Design-Expert软件进行试验数据分析,并对理论预测值进行验证试验。采用溶出速率法、红外光谱法及差示扫描量热法(DSC)表征pH敏感艾司奥美拉唑钠固体分散体;对pH敏感艾司奥美拉唑钠固体分散体片进行质量评价,考察制剂的稳定性及体外耐酸力。结果:证明模型药物艾司奥美拉唑钠属于吸湿性较强,高温不稳定的药物;基础处方原辅料相容性较好;高效液相分析方法稳定可行;本研究CQAs为溶出度,对pH敏感艾司奥美拉唑钠固体分散体制备工艺有影响的17种单因素进行QbD研究,经PBD试验对单因素结果进行部分因子设计试验,结果为溶剂与载体比例为3:22、药物与载体比例为1:3.5、间断时间为45秒,经验证试验,回归模型理论预测值误差为0.8206,BBD试验结果可信;经溶出速率法试验结果表明,pH敏感艾司奥美拉唑钠固体分散体与艾司奥美拉唑钠和物理混合物于缓冲液45min时溶出度分别为84.71%、0.25%、30.14,存在溶出明显差异,红外光谱法表明pH敏固体分散体中药物与载体以氢键缔和,DSC表征证明艾司奥美拉唑钠在pH敏固体分散体以无定型状态存在;制备的片剂符合2015年版《中国药典》四部0931释放度项下肠溶制剂相关规定,影响因素试验符合限度,体外耐酸力达93.46%。结论:采用pH敏固体分散体技术,制备工艺经单因素试验、PBD试验、BBD试验优化,制备的艾司奥美拉唑钠pH敏口服片剂,解决了模型药物艾司奥美拉唑钠引湿性、热不稳定性及口服遇胃酸降解的问题;经影响因素试验表明其稳定性较好,符合目标产品质量特性(QTPPs)的要求。