论文部分内容阅读
由于双亲嵌段共聚物展现了许多令人瞩目的特性,广泛用作药物短期释放载体材料,因而,其合成及其胶束化是当前高分子研究领域的一个热点,特别是在生物医用高分子领域的应用研究十分活跃。作为药物缓释载体的双亲共聚物,相转变温度是其应用潜力的重要指标,调节双亲共聚物中亲水／亲油单体比例是调节其临界胶束温度(LCST)是一种重要的方法。星形嵌段共聚物具有流体动力学半径较小、分子表面官能度较高,分子内部拥有大量独立的空腔等特性,作为一种独特构造的高分子材料,对于改善药物承载与释放行为具有重要作用,因而被广泛用于载药胶束。聚(N-异丙基丙烯酰胺)(PNIPAM)是一种广泛应用的温敏聚合物,相转变温度约32℃。若以PNIPAM作为药物载体,在正常血液循环中由于相变温度低于正常体温会造成药物的早期泄漏。鉴于此,本文分别设计合成了温敏性的线形聚(N-异丙基丙烯酰胺-丙烯酰胺)-聚乳酸嵌段共聚物(P(NIPAM-co-AM)-b-PLA)和三臂星型苯乙烯-N-异丙基丙烯酰胺共聚物(C3-(PS-b-PNIPAM)),并对这些嵌段共聚物在水溶液中自组装行为进行了研究,对不同抗癌药物的负载和载药释放性能做了详细考察。具体研究内容包括如下方面：1.采用具有偶氮与羟基官能团的2,2’-偶氮(2-甲基-N-(2-羟基乙基)丙酰胺)(AMAD)作为引发剂,通过自由基聚合的方法合成了末端带有羟基的N-异丙基丙烯酰胺-丙烯酰胺共聚物(P(NIPAM-co-AM)-OH),经D,L-丙交酯开环聚合制备系列温敏性的P(NIPAM-co-AM)-b-PLA嵌段共聚物。采用FT-IR,1HNMR及GPC对聚合物的结构、组成及相对分子质量进行了表征。并对所合成的共聚物在水溶液中自组装形成的核-壳胶束结构进行了表征确认。实验结果表明,两亲嵌段共聚物P(NIPAM-co-AM)-b-PLA所形成的胶束为球形结构,其流体动力学直径范围在71到81nm之间。这种小尺寸的纳米胶束粒子在胶束药物控释载体应用方面有重要的应用价值。表面张力测定表明,合成的嵌段共聚物胶束的临界聚集浓度(CAC)值低于16.2mg L-1,因此所制备的聚合物胶束在无限稀释的条件下具有较高的稳定性。通过实验发现,共聚不同含量的亲水的丙烯酰胺单元可以调控温敏相转变温度,使低临界溶液温度(LCST)或浊点(CP)高于人体温度,从而保持药物在人体内血液循环中不释放,而在病变点、癌症部位加速释放,起到靶向治疗的目的。NIPAM/AM的最佳比例应该小于90:10。2.以均苯三甲酸为核心,分别通过酯化反应、胺化反应、酰胺化反应以及原子转移自由基聚合(ATRP)等过程成功地合成了一种新颖的星型C3-(PS-b-PNIPAM)共聚物,并采用FT-IR,1H NMR及GPC测试进行了确认。星型嵌段共聚物能够在水溶液中自组装形成具有核-壳结构的球形胶束。通过表面张力测得聚合物胶束的CAC值范围为14.67～47.61mg L-1,且胶束的粒径大小在200-220nm之间。同时发现聚合物的组成比例不同,导致聚合物胶束的LCST值发生了微小变化,这可能与其分子量的差异有关。3.研究了不同聚合物胶束P(NIPAM-co-AM)-b-PLA及C3-(PS-b-PNIPAM)对同一疏水难溶药物10-羟基喜树碱(HCPT)包覆与释放,以及不同的水难溶性药物(泼尼松、10-羟基喜树碱、紫杉醇(PTX))对同一聚合物胶束的选择性包封与释放行为。研究结果表明,线形P(NIPAM-co-AM)-b-PLA嵌段共聚物对三种药物的包覆率各不相同；且当改变聚合物胶束的组成比例时,其对相同药物10-羟基喜树碱的包封能力也不相同。对于星型嵌段共聚物,研究发现,当改变聚合物的组成比例时,即当亲水链较长时,其对疏水性药物10-羟基喜树碱的包覆率较大。P(NIPAM-co-AM)-b-PLA共聚物胶束更适合PTX药物的包覆和释放；而C3-(PS-b-PNIPAM)星型共聚物胶束可能更适用于作为HCPT药物释放的载体。利用MTT法对载药聚合物胶束进行了毒性测试。MTT实验数据显示,合成的共聚物胶束都表现出相当低的细胞毒性,所以药物到达病灶部位时不会损伤正常细胞。因此,合成的温敏性嵌段聚合物胶束在疏水药物控制释放应用等方面具有很大潜力。