目的:骨关节炎（OA）是同时伴随着滑膜关节炎症的炎症性疾病,而IL-36在这一过程中起着重要作用,局部应用IL-36受体拮抗剂（IL-36Ra）可以有效控制炎症反应,从而保护软骨,延缓OA发展。但由于其在局部会被迅速代谢,其应用受到限制。本课题旨在构建一种负载IL-36受体拮抗剂（IL-36Ra）的温敏水凝胶体系,并评价此载药温敏水凝胶的控释作用,同时研究其治疗骨关节炎的效果。方法:首先,收集了不同分期的膝关节骨关节炎（KOA）患者的关节软骨组织、关节滑液以及髌下脂肪垫,通过酶联免疫吸附剂测定（ELISA）检测和分析IL-36、IL-36受体拮抗剂（IL-36RN）的表达水平。其次,我们设计并制备搭载IL-36Ra的温敏PEG-PLGA-PEG水凝胶（IL-36Ra@Gel）系统,并评价其基本理化特征。通过Elisa检测不同时间的释药量,得到释药曲线以评价该系统的控释能力,同时评价其生物降解性。另外,在体外培养大鼠软骨细胞,以评价IL-36Ra@Gel系统的生物相容性。同时,采用RT-PCR检测IL-36Ra@Gel处理后的软骨细胞各种生物标记物MMP-13、ADAMTS-5、Aggrecan与Collagen X的表达水平,以评价载药体系对软骨基质退变的影响。最后,我们通过内侧半月板失稳术（DMM）诱导C57/B6小鼠,建立小鼠膝关节骨关节炎模型。分组进行关节腔注射治疗,8周后分别收集各组小鼠膝关节标本,并进行苏木精-伊红染色（H＆E染色）及番红-固绿染色（safranin O/Fast-Green）,并对膝关节骨关节炎程度进行评分,以评价IL-36Ra@Gel对于延缓膝关节骨关节炎进展的作用。结果:对于关节软骨组织、关节滑液以及髌下脂肪垫进行ELISA检测的结果表明,局部IL-36与IL-36RN水平与膝关节骨关节炎的临床严重程度相关。具体表现为K-L分级0-3级的情况下,IL-36与膝关节骨关节炎的严重程度正相关,而IL-36RN则与膝关节骨关节炎的严重程度负相关。而在受严重OA影响的关节组织,也即K-L四级的膝关节组织,都表现出IL-36及IL-36RN的大幅下降。其次设计并制备出搭载IL-36Ra的温敏PEG-PLGA-PEG水凝胶（IL-36Ra@Gel）系统,得到了其初始凝胶时间、初始凝胶温度、弹性流变性能等。同时绘制了IL-36Ra@Gel释药曲线,表明此系统可以在较长时间内缓慢释放药物。同时降解实验表明IL-36Ra@Gel可以在一个月内基本从体内降解。生物相容性相关的结果表明,与对照组相比,IL-36Ra@Gel对于细胞增殖无显著影响。同时,IL-36Ra@Gel处理后的软骨细胞的MMP-13与ADAMTS-5表达量低于对照组,而Aggrecan与Collagen X则相反。关节腔注射治疗8周后,HE染色和番红固绿染色显示,IL-36Ra@Gel治疗组的软骨组织破坏程度小于造模组,同时也优于单纯药物治疗组和水凝胶注射组,且没有观察到明显的炎症,关节结构完整。同时,IL-36Ra@Gel治疗组的小鼠关节,其软骨表面最为完整,软骨侵蚀厚度小,OARSI评分与Mankins评分是所有组别中最低的。结论:我们设计并制备了一种IL-36Ra@Gel温敏水凝胶系统,证明其具有优异的控释能力和生物相容性,提出了通过在关节腔局部缓释药物治疗骨关节炎的新策略。IL-36Ra与PEG-PLGA-PEG温敏水凝胶的组合可以极大限度地发挥治疗效果,延长治疗时间,从而有效延缓骨关节炎退行性改变的进展,为骨关节炎提供了新的可行的非手术治疗方法。