目的 1探讨职业有害因素暴露组(高温、噪声、粉尘、一氧化碳、夜光暴露、倒班)及其交互作用与钢铁工人代谢综合征(Metabolic syndrome,MetS)及组分的关联性,寻找影响钢铁工人MetS及组分的优先可干预的职业环境因素;2探讨昼夜节律相关基因(CLOCK、RORA和PER2)、相关激素受体基因(MTNR1A和MTNR1B)多态性及其单体型与钢铁工人MetS的关联性,为钢铁工人MetS发生的遗传流行病学机制的研究提供线索;3探讨昼夜节律相关基因、相关激素受体基因多态性之间及其与职业有害因素暴露组之间的交互作用与钢铁工人MetS的关联性,为钢铁工人MetS发生的遗传和环境因素共同作用机制的研究提供线索。方法 1基于课题组在2017年2月至2017年6月建立的京津冀地区职业人群健康效应队列研究的基线资料,采用横断面研究设计,以问卷及体检信息完整的7664名钢铁工人作为研究对象。其中个体的机体因素、行为生活方式、社会经济和工作情况采用调查问卷收集;职业危害因素暴露量通过现场卫生学调查收集;血压、血糖、血脂和高密度脂蛋白胆固醇等生化指标通过实验室检测收集;人体测量学指标(腰围、腹围和颈围等)通过体格检查获取。以有害因素暴露组作为主要研究因素,采用限制性三次性样条函数(Restricted cubic spline,RCS)探索有害因素暴露组和MetS的剂量反应关系,采用非条件logistic回归方法分析有害因素暴露组和MetS的关联性(包括累积效应和交互效应),并使用健康危险因素评分法(Health risk factor score,HRFS)探讨职业有害因素联合暴露对MetS的影响。2采用病例对照研究方法,使用SAS9.4编程从7664人中根据纳入和排除标准选择621名患MetS的职工作为病例组,选择898名与病例年龄和性别匹配的健康职工作为对照组。使用聚合酶链式反应—限制性片段长度多态性检测CLOCK(rs6850524和rs1801260)、RORA(rs8034880)、PER2(rs934945和rs2304672)、MTNR1A(rs2119882)和MTNR1B(rs10830963和rs1387153)基因多态性。使用非条件logistic回归方法分析不同遗传模型下昼夜节律相关基因与MetS之间的关联性。3采用病例对照研究方法,使用对数线性模型分析职业有害因素暴露组和昼夜节律相关基因两两之间的相乘和相加交互及其累积效应;采用广义多因子降维(Generalized multifactor dimensionality,GMDR)方法分析职业有害因素暴露组和昼夜节律相关基因之间的高维交互作用。结果 1横断面研究结果显示:1)钢铁工人MetS的患病率为37.0%,其中男性患病率为37.9%,女性患病率为26.1%;MetS组分中,腹型肥胖、甘油三酯升高、高密度脂蛋白胆固醇降低、血压升高和血糖水平升高的职工分别占46.6%、32.2%、21.4%、57.9%和60.8%。2)剂量反应关系分析结果显示:校正可能的混杂因素后,加权倒班作业指数(Weighted shift index,WSI)与钢铁工人MetS之间呈现线性剂量反应关系(总体关联性检验x~2=9.351,P=0.025;非线性检验x~2=0.180,P=0.915);高温累积暴露量与钢铁工人MetS之间呈现线性剂量反应关系(总体关联性检验x~2=8.611,P=0.035;非线性检验x~2=0.532,P=0.766);噪声累积暴露量与钢铁工人MetS之间呈现非线性剂量反应关系(总体关联性检验x~2=21.400,P<0.001;非线性检验x~2=7.182,P=0.028);未发现粉尘累积暴露量与钢铁工人MetS之间有关联(总体关联性检验x~2=2.910,P=0.406;非线性检验x~2=0.582,P=0.746);CO累积暴露量与钢铁工人MetS之间呈现非线性剂量反应关系(总体关联性检验x~2=10.070,P=0.018;非线性检验x~2=8.071,P=0.017)。3)有害因素暴露组与钢铁工人MetS多因素分析结果显示:与参照组(WSI<551.278天)相比,钢铁工人WSI指数在551.278~1475.082、1475.082~2384.207和≥2384.207天组时,其患MetS风险的OR(95%CI)值分别为1.075(0.929~1.243)、1.088(0.938~1.262)和1.204(1.037~1.397);与参照组(<393.270℃·年)相比,钢铁工人高温累积暴露量在393.270~619.876,619.876~769.623和≥769.623℃·年组时,其患MetS风险的OR(95%CI)值分别为1.096(0.923~1.301)、1.286(1.048~1.579)和1.455(1.170~1.809);与参照组(<1004.68d B(A)·年)相比,钢铁工人噪声累积暴露量在1004.680~2048.770和≥2048.77d B(A)·年组时,其患MetS风险的OR(95%CI)值分别为1.175(1.057~1.306)和1.274(1.076~1.509);与参照组(<35.299mg/m~3·年)相比,钢铁工人CO累积暴露量在35.299~133.51和≥133.51mg/m~3·年组时,其患MetS风险的OR(95%CI)值分别为1.237(1.035~1.478)和1.056(0.789~1.413);与“最暗”相比,夜光暴露在“中等”和“最亮”时,钢铁工人MetS患病风险的OR(95%CI)分别为1.275(1.149~1.415)和1.387(1.204~1.598)。4)分层分析结果显示,除CO累积暴露量外,其他有害因素暴露组可以显著增加男性钢铁工人MetS的患病风险(均P<0.05);在女性职工中,未发现有害因素暴露组与MetS之间存在统计学关联性(均P>0.05)。5)交互作用分析结果显示:夜光暴露—WSI、年龄—高温累积暴露量、民族—高温累积暴露量、民族—噪声累积暴露量和年龄-CO累积暴露量之间的相乘交互作用与钢铁工人MetS有关。6)有害因素暴露组与钢铁工人MetS组分多因素分析结果显示:噪声累积暴露量与钢铁工人腹型肥胖、血糖水平升高和高密度脂蛋白胆固醇降低相关;高温累积暴露量与钢铁工人血糖、血压和甘油三酯水平升高相关;WSI与钢铁工人血压水平升高相关。7)HRFS分析结果显示:在单一危险分数模型(Single risk score model,SRSM)中,与SRSM参照组(0~0.604)相比,钢铁工人暴露在0.604~0.924,0.924~1.159和≥1.159组时,其患MetS风险的OR(95%CI)分别为1.488(1.275~1.736)、1.605(1.350~1.909)和2.173(1.805~2.616);在组合危险分数模型(Hybrid risk score model,HRSM)中,与HRSM参照组(0~0.472)相比,钢铁工人暴露在0.472~0.708,0.708~0.902和≥0.902组时,其患MetS风险的OR(95%CI)分别为1.310(1.129~1.519)、1.577(1.339~1.858)和1.991(1.668~2.377)。2病例对照研究结果(基因与钢铁工人MetS的关联性)显示,校正潜在混杂因素后:1)在6种遗传模型下,均未发现CLOCK基因rs6850524和rs1801260位点与钢铁工人MetS之间存在统计学相关性。2)RORA基因rs8034880位点在等位基因模型下,携带G等位基因的钢铁工人MetS发病风险是携带A的1.16(95%CI:1.01~1.32)倍;在共显性模型下,携带GG基因型的职工发生MetS的风险为携带AA基因型的1.35(95%CI:1.03~1.76)倍;在加性模型下,随着携带G等位基因个数的增加,职工发生MetS的风险可增加16%(OR=1.16,95%CI:1.01~1.33)。3)PER2基因SNPs位点在6种基因模型下,未发现rs934945位点与MetS之间存在统计学关联性。而rs2304672位点在等位基因模型下,携带G等位基因的职工患MetS的风险是携带C等位基因的1.37(95%CI:1.08~1.72)倍;在共显性模型和显性模型中,携带CG+CG或GG基因型的职工患MetS的风险分别是携带CC基因型的1.36(95%CI:1.04~1.78)和1.39(95%CI:1.07~1.80)倍;在超显性模型模型下,携带CC+GG基因型的职工患MetS的风险是携带CG基因型的1.34(95%CI:1.03~1.76)倍;在加性模型下,随着携带G等位基因个数的增加,职工患MetS的风险增加36%(OR=1.36,95%CI:1.08~1.72)。4)MTNR1A基因rs2119882位点在6种遗传模型下,均未发现其与钢铁工人MetS之间存在统计学关联性。5)MTNR1B基因SNPs位点中,rs10830963位点在共显性模型下,携带CC基因型的职工患MetS的风险是携带CG基因型的1.30(95%CI:1.01~1.66)倍;在超显性模型下,携带CG基因型的职工患MetS的风险是携带CC基因型的1.26(95%CI:1.01~1.56)倍。6)8个目标SNPs等位基因之间构建的单体型与钢铁工人MetS之间无统计学关联性。3病例对照研究结果(基因-环境交互作用与钢铁工人MetS的关联性)显示,调整潜在混杂因素后:1)rs1387153位点与CO累积暴露量之间存在相乘交互作用(P<0.007),其它位点和有害因素暴露组之间均未观察到相乘和相加交互作用。2)ROAR基因rs8034880位点,MTNR1B基因rs10830963和rs1387153位点和PER2基因rs2304672位点之间及其与有害因素暴露组之间的累积效应可以显著增加钢铁工人患MetS的风险。3)GMDR识别的最佳单因子(rs1387153)和三因子基因(rs6850524-rs10830963-rs1387153)交互作用模型的训练准确性分别为0.538和0.567,测试准确性分别为0.525和0.527,交叉一致性均达到92.8%。最佳三因子交互作用模型中携带对应基因纯合突变型的职工患MetS的风险是纯合野生型的1.753(95%CI:1.294~2.376)倍。4)GMDR识别的最佳五因子(rs6850524-rs10830963-rs1387153-WSI-夜光暴露)和六因子基因-环境(rs6850524-rs10830963-rs1387153-高温累积暴露量-WSI-夜光暴露)交互作用模型的训练准确性分别为0.677和0.718,测试准确性分别为0.562和0.534,交叉一致性分别为100.0%和91.7%。最佳五因子交互作用模型中携带对应基因纯合突变型的WSI在“2384.207~”组和夜光暴露在“最亮”的职工患MetS的风险是携带纯合野生型和暴露于相关有害因素最低暴露量的4.248(95%CI:3.120~5.784)倍;在六因子模型中为6.068(95%CI:4.410~8.351)倍。结论 1 WSI、夜光暴露、高温累积暴露量、噪声累积暴露量和CO累积暴露量单独及联合效应可使钢铁工人MetS的患病风险增加,在男性钢铁工人中尤为明显。2 ROAR基因rs8034880位点,MTNR1B基因rs10830963和rs1387153位点和PER2基因rs2304672位点可能是男性钢铁工人MetS的易感位点。3 rs6850524-rs10830963-rs1387153-高温累积暴露量-WSI-夜光暴露之间的交互作用可以显著增加男性钢铁工人患MetS的风险。图24幅;表63个;参511篇。