【摘 要】
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目的:本研究制造出了一种智能响应型纳米粒,适用于癌症治疗的药物靶向递送和智能响应性释放。在该纳米递送系统中,最外层红细胞膜（RBC）整合了各种功能组件,包括叶酸（FA）配体修饰的靶向功能和聚乙二醇（PEG）修饰后的长循环功能;模型药物阿霉素（DOX）的化疗功能;聚多巴胺（PDA）近红外激光触发功能;二氧化锰（MnO2）微环境响应调节功能以及磁共振成像诊疗功能。方法:我们通过液相共沉淀法制得纳米级M
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目的:本研究制造出了一种智能响应型纳米粒,适用于癌症治疗的药物靶向递送和智能响应性释放。在该纳米递送系统中,最外层红细胞膜（RBC）整合了各种功能组件,包括叶酸（FA）配体修饰的靶向功能和聚乙二醇（PEG）修饰后的长循环功能;模型药物阿霉素（DOX）的化疗功能;聚多巴胺（PDA）近红外激光触发功能;二氧化锰（MnO2）微环境响应调节功能以及磁共振成像诊疗功能。方法:我们通过液相共沉淀法制得纳米级MnO2粒子,并通过多巴胺的氧化自聚合在外层包覆PDA外壳,通过π-π共轭和静电吸引装载化疗药物DOX,最外层整合叶酸、聚乙二醇官能化的红细胞膜纳米囊泡（RBC/FA/PEG）,获得MnO2-PDA-DOX@RBC/FA/PEG纳米粒,使其具有多种响应性能,并通过粒径、电位、电镜、红外、X射线衍射、X射线光电子能谱分析等手段对纳米递送系统进行表征;之后对其进行了稳定性考察及性能评价;体外细胞活性研究;体内药物代谢动力学和组织分布学;小鼠肿瘤模型的研究。结果:结果显示成功制备了目标纳米粒,并且其粒径较窄、粒度均一,形态呈圆球形;性质稳定,并且具有理想的理化性质和优异的功能特性,在体外条件下该纳米粒具有强大而稳定的光热转化性能,可以响应近红外光（NIR）;通过体外催化能力的评价了纳米粒在酸性环境下对过氧化氢（H2O2）的响应,结果表明MnO2-PDA-DOX@RBC/FA/PEG可以和H2O2反应,并且消耗H+,产生O2,因此提示其调节肿瘤微环境乏氧、酸性的潜力,同时生成具有磁共振成像功能的造影剂Mn2+,并在体外核磁成像实验中对此部分进行了验证。随后进行药物的体外释放考察,考察不同介质中的药物释放动力学,结果表明相比于原料药DOX,制剂后的MnO2-PDA-DOX@RBC/FA/PEG纳米粒具有明显的缓释效果,并且在酸性（p H）/近红外光（NIR）/氧化还原（redox）条件下,药物释放速率加快且药物释放更完全。之后,进一步进行了体外靶向药物递送和光热化学疗法,证明了在红细胞靶向联合治疗后具有显着的协同治疗作用,能够通过主动靶向,被肿瘤细胞摄取进入内部,并通过“质子海绵效应”成功实现溶酶体逃逸,顺利靶向至线粒体,消耗氢离子,生成氧气,调节肿瘤内部的微环境,并产生大量活性氧,诱导细胞凋亡。动物实验进一步证实,MnO2-PDA-DOX@RBC/FA/PEG纳米颗粒具有良好的生物相容性和更高的主被动肿瘤部位靶向性,能明显降低DOX对心脏及其他器官的毒副作用,并且有效延长药物在体内的作用时间,能达到缓释的作用效果,通过光热疗法（PTT）/光动力疗法（PDT）/化学疗法联合显着提高了肿瘤抑制功效,且全身毒性及不良反应最小,体内通过NIR光热、荧光和磁共振（MR）多模式成像均表明,纳米粒子通过增强的通透性和保留（EPR）效应,以及叶酸配体的主动靶向作用,具有有效的肿瘤特异性富集,可以有效地将负载的药物递送至肿瘤组织并显着改善肿瘤缺氧,进一步促进了PDT/PTT在体内的治疗作用。结论:总之,我们开发了一种智能的原位氧合响应型多功能纳米粒子,协同化疗光热治疗方法,具有p H-/NIR-/redox-多重响应,其高度的空间和时间可控性,能够做到按需释放药物,并且能够原位产氧,有效改善肿瘤微环境,还可以在临床上用作影像和诊断剂,本文提供一种新颖策略,构建的纳米诊疗探针为将来对肿瘤的诊疗方面具有良好的很好参考价值。
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