自从FUS (fused in sarcoma)的突变被发现和家族性、散发性ALS和FTLD相关以来,该基因在神经退行性疾病中的作用已经吸引了高度关注。FUS蛋白病被定义为一系列具有相似病理特征的疾病,即含有FUS蛋白的细胞内包涵体,这类疾病包括BIBD、FTLD-FUS和ALS6。尽管对FUS蛋白病的发病率和病理特征已经有了广泛的研究,但这类疾病发生发展过程中出现的细胞活动和相关通路依然所知甚少。为了探究FUS蛋白病的致病机理,我们构建了表达野生型和ALS相关突变体(R524S和P525L)FUS的转基因果蝇。当野生型和突变体FUS在多种神经元内表达时,能引起进行性的退化表型,并且突变体表现出更强的神经毒性。这些表型包括复眼的进行性退化,蘑菇体神经元轴突的丢失,运动神经元胞体和神经肌肉接头的形态异常以及幼虫运动障碍。我们发现表达了FUSWt和FUSP525L的果蝇运动神经元轴突中,线粒体发生片段化,提示FUS使其分裂融合之间的平衡被打破。在形态变化之外,FUS的表达还引起线粒体的功能紊乱,表现为膜电位的丢失和ROS的过度生成。由于这些结果证实了线粒体损伤的存在,我们进一步检查了线粒体在神经元内的动态运输。通过活体成像发现,当果蝇运动神经元表达了FUSWt或FUSP525L,双向的线粒体轴突运输都受到干扰。具体表现在,线粒体移动所占的时间减少而静止的时间增加,移动速率有所下降,并且每次行进的持续时长变短而停顿时长变长。同时,线粒体运输过程中发生停止和方向逆转的频率也有显著上升。与野生型相比,突变体FUS造成的缺陷更严重。值得注意的是,逆向运输受到FUS的影响更明显。由于线粒体运输在发生去极化情况下会被抑制,我们猜测线粒体功能紊乱是造成其运输损伤的原因。实验证明当细胞内过表达FUSWt或FUSP525L促进PINK1积累和Parkin定位到线粒体上,提示线粒体质量控制机制被激活。MIRO1是线粒体外膜上的蛋白,负责招募分子马达。同时也是泛素连接酶Parkin的一个底物,在后者的作用下被泛素化。但MIR02的泛素化水平未受影响。根据以上结果推测,由于MIRO1的泛素化导致的分子马达受体的缺乏是线粒体运输受损的原因。我们利用果蝇遗传筛选检验了上述基因在疾病中的作用。结果发现降低果蝇同源基因Pink1或Park的表达部分缓解了FUS造成的眼睛退行,并且同时抑制二者有更明显的挽救效果,证明了它们在其中发挥致病作用。然而过表达或下调Miro后眼睛表型没有变化。在运动神经元中改变Miro的水平却有不同的作用。在FUSP525L背景下过表达Miro降低了幼虫的存活性和运动能力,反之降低Miro表达则能部分挽救突变体引起的爬行障碍。受这一结果启发,我们检测了上述果蝇轴突的线粒体运输。结果证实Miro的下调使双向的线粒体运输恢复到了接近对照组的水平。综上所述,我们建立了一个研究FUS蛋白病的动物模型。在此基础上证实了过表达野生型和突变体FUS造成线粒体损伤,表现为形态和功能的异常,以及轴突运输的缺陷。然而线粒体运输的恢复只能延缓运动神经元的退行,而不能阻止其发生。这一结果说明轴突运输的损伤参与到了FUS引起的神经退行的发病过程中,对病程起到推进作用。