研究背景：脑出血(intracerebral hemorrhage, ICH)是神经内科的常见急症,其病死率和致残率居所有卒中类型的首位。目前,尚缺乏循证医学上确切有效的治疗方法改善脑出血患者的神经功能,给社会和患者家庭带来沉重的经济负担。研究表明,脑出血后病理生理过程主要包括血肿形成、血肿扩大和血肿周围水肿3个阶段。脑出血后血肿扩大、血肿周围水肿是影响患者病情严重程度及预后的重要因素,血压升高尤其是收缩压升高与血肿增大及脑水肿均有密切关系。脑出血后血压升高非常普遍,对早期急剧升高的血压进行调控是临床干预的重点。脑出血后急性期的血压管理通过十余年的探索,从最初慎重降压到目前国际上多个多中心、前瞻性强化降压试验的进行,越来越多的学者对脑出血患者的降压理念发生了改变,强化降压治疗的安全性也逐渐被大家接受,但其有效性及最佳的血压调控范围和临床获益的可能机制,仍有很多问题需要解决。2013年05月公布的急性脑出血强化降低血压试验(INTERACT-2),90天后主要转归评价指标(死亡或严重残疾患者的比例)显示差别无统计学意义,原因除了开始治疗的时间较长(发病6小时内)、病例纳入排除标准及降压药物的选择以外,脑出血后脑损伤的其他病理生理机制如血肿周围水肿、血脑屏障破坏、炎症介质上调等也会对临床预后产生重要影响。基质金属蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9, MMP-9)在脑出血后炎症反应、血肿周围水肿形成过程中发挥着重要作用。MMP-9与脑出血后血肿扩大是否相关,强化降压治疗是否影响MMP-9的表达,此类研究目前还不多见。本研究以静脉点滴硝酸甘油作为主要降压药物,使患者收缩压1小时内控制在130～140mmHg水平并维持24小时,通过观察超早期(发病4小时内)强化降压治疗对基底节区脑出血患者血肿扩大、血浆MMP-9水平、脑水肿和神经功能的影响,探讨基底节区脑出血超早期强化降压治疗90天后的临床结局及其临床获益的可能机制。目的：探讨超早期强化降压治疗对基底节区脑出血血肿扩大、血浆MMP-9、脑水肿和神经功能的影响。方法：本研究为前瞻性研究,由医院医学伦理委员会批准。2012年01月～2014年02月在我院神经内科收治的发病4小时内入院治疗的脑出血患者134例,随机分为两组。强化降压组(1小时内收缩压控制在130～140mmHg):67例,完成颅脑CT检查和治疗的患者共60例,普通降压组(1小时内收缩压控制在160～180mmHg):67例,完成颅脑CT检查和治疗的患者共62例,122例患者的年龄、性别等基线资料差别无统计学意义。纳入标准：年龄18岁以上；所有患者均符合中国第四届脑血管病学术会议修订的标准,且经头颅CT证实为急性自发性基底节、丘脑出血；NIHSS评分≥4分；入院后间隔至少5分钟测收缩压,2次收缩压≥160 mmHg且≤220 mmHg；发病至开始强化降压治疗时间<4 h；出血量<30 ml或出血量>30 ml不同意手术者且<60 ml。排除标准：有明确证据提示脑出血继发于脑内异常结构如肿瘤、脑动静脉血管畸形或继发于外伤、梗死后出血、溶栓后出血；严重的颅内动脉狭窄;此前30d内有缺血性卒中；继发脑室出血,一侧侧脑室全部积血或两侧侧脑室积血1/2以上者；凝血功能障碍者；血小板计数少于50×106/L；对硝酸甘油过敏；计划行外科手术者；病情较重,入院后24小时很可能死亡,或者深昏迷；患者或家属不同意入组者。(1)强化降压组采用静脉点滴硝酸甘油,浓度为40ug/ml,开始剂量为5ug/min,每3-5分钟增加5ug/min,在20ug/min时以10～20ug/min递增,在1小时内使收缩压控制在130～140mmHg水平,并维持24小时。普通降压组如果收缩压<180 mmHg则不予降压药物,否则通过静脉点滴硝酸甘油,在1小时内使收缩压<180mmHg,收缩压低于160mmHg时停止或调整滴速使收缩压控制在160～180mmHg水平,并维持24小时。患者入院后即刻行心电监测,连续监测血压,血压达标前每5min监测1次,血压达标后每15 min监测1次。降压治疗过程中观察心电图改变,有无头痛、头晕、胸闷、心慌、胸痛等症状。两组患者治疗24h后参照2011年中国急性脑出血治疗指南标准,改用口服或鼻饲管注入依那普利或非洛地平等药物,血压维持在160/90mmHg。(2)神经功能评分,在降压治疗前、治疗后24h、14d行美国国立卫生院神经功能缺损(NIHSS)评分,患者住院不满14天时,取住院第13天、12天的NIHSS评分代替或随访评分。出院后第4周电话或门诊随访,治疗后第90天门诊或上门随访,行改良Rankin量表(mRS)评分,mRS评分为0-2分为轻中度以下残疾,mRS评分为3-5分为中重度残疾,死亡评分为6分。(3)颅脑CT检查,患者入院时、病情加重或入院后24h、5d行头颅CT检查,由两位以上神经内科或影像科医师(对患者分组及治疗经过不知情)完成阅片,计算脑出血血肿量和水肿量。患者入院后5d强化降压组完成颅脑CT检查60例,普通降压组完成62例。患者如果在入院24h时未行颅脑CT检查,取距24h时间点最近的一次颅脑CT代替(不能超过入院后48小时),如果在第5d时未行颅脑CT检查,取距5d时间点最近的一次颅脑CT代替(不能超过入院后第6天)。血肿量计算方法：血肿量=1/2(AXBXCXD)。A：血肿截面积最大的层面上最长的血肿长径(cm)。B：同一血肿截面上与A线垂直的最大宽径(cm)。C：血肿层面数。D：CT扫描层厚(cm)。病灶量计算方法：病灶量代表病灶的体积,即血肿周围水肿外缘波及的范围,同上取病灶最大层面的长径和宽径,层面数为整个病灶包括水肿波及到的层面数,应用上述公式可估算病灶量。水肿量计算方法：水肿量代表血肿周围组织的水肿体积,近似为病灶量减去血肿量。血肿扩大标准：参照Kazui标准,先后两次颅脑CT扫描计算的血肿量分别为V1和V2,如果即V2/V1≥1.4或V2-V1≥12.5 m1为血肿扩大。(4)血浆MMP-9水平的测定,采用酶联免疫吸附法(ELISA),操作按ELISA试剂盒(美国R&D Systems公司)说明书进行。患者血液标本在治疗前、治疗后第5天采集两次。抽取静脉血2～3ml,肝素抗凝,标本采集后于30分钟内1000g离心15分钟,提取上清液(血浆)置于-80℃冰箱保存,成批检测。(5)统计学方法,应用SPSS13.0统计软件进行统计分析,计量资料如果为正态分布,用均数±标准差(x±s)表示,采用t检验,如果为偏态分布,用中位数(M)及四分位数(P25,P75)表示,采用Mann- Whitney U检验。计数资料采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。结果：(1)强化降压组患者治疗1小时后平均收缩压为145.35±10.54mmHg(46.7%患者收缩压维持在130～140mmHg)与普通降压组平均收缩压163.08±9.96mmHg(74.2%患者收缩压维持在160～180mmHg)比较,差异有统计学意义(t=-9.552,P=0.000)。强化降压组患者治疗24小时后平均收缩压为139.77±8.40mmHg(70.0%患者收缩压达标),与普通降压组平均收缩压160.05±10.64mmHg(69.4%患者收缩压达标)比较, 差异有统计学意义(t=-11.668,P=0.000)。两组患者无脑梗塞及其他卒中发生,无严重低血压反应。(2)治疗后24h时两组NIHSS评分中位数为10.0(8.0,12.8)分、10.5(8.0,14.0)分,比较差异无统计学意义(Z=-0.524,P=0.600),提示超早期强化降压治疗安全能耐受。治疗后14d强化降压组NIHSS评分中位数为5.5(3.0,10.0)分,明显低于普通降压组8.0(5.0,12.0)分(Z=-2.140,P=0.032),提示超早期强化降压治疗能改善脑出血患者早期的神经功能。治疗后90d两组各有1例患者失访,强化降压组评分为中重度残疾或死亡患者(mRS评分为3～6分)的比例(22.03%,13/59)明显低于普通降压组(39.34%,24/61)(χ2=4.214,P=0.040),提示超早期强化降压治疗能改善基底节区脑出血患者治疗后90天的生活自理能力。(3)强化降压组治疗后24 h时血肿量明显小于普通降压组(12.23±7.01ml, 14.66±6.22ml,t=-2.022,P=0.045),血肿扩大患者比例明显少于普通降压组(8.33%,24.19%,χ2=5.596,P=0.018),差异有统计学意义,强化降压组治疗后5d水肿量明显小于普通降压组(5.01±4.18ml,7.26±6.23ml,t=-2.339,P= 0.021),差异有统计学意义,提示超早期强化降压治疗能够缓解基底节区脑出血治疗24h后的血肿扩大,减轻发病后5d血肿周围脑组织的水肿程度。(4)治疗前两组患者的血浆MMP-9水平相比无统计学意义(53.37±10.79ng/ml,54.29±10.35ng/ml,t=-0.481,P=0.632).治疗后5d两组患者血浆MMP-9水平均升高,提示MMP-9在脑出血后脑组织损伤中可能发挥重要作用,但强化降压组血浆MMP-9水平明显低于普通降压组(102.57±14.26ng /m/,110.33±23.58 ng/ml t=-2.179,P=0.031),差异有统计学意义,提示超早期强化降压治疗能够降低发病后5d血浆MMP-9水平,进而减轻脑组织损伤。结论：(1)超早期(发病4小时内)基底节区脑出血静脉点滴硝酸甘油能够快速安全有效降低并控制血压。(2)超早期(发病4小时内)强化降压治疗能缓解基底节区脑出血患者治疗24小时后的血肿扩大。(3)超早期(发病4小时内)强化降压治疗能减轻基底节区脑出血患者发病5天后血肿周围脑组织水肿。(4)超早期(发病4小时内)强化降压治疗能降低基底节区脑出血患者发病5天后血浆MMP-9水平。(5)超早期(发病4小时内)强化降压治疗能够改善基底节区脑出血患者早期的神经功能及治疗后90天的生活自理能力。