背景:肝内特殊免疫微环境的改变可打破全身性免疫耐受,自身免疫性肝病就是其中典型的病理情况。在调节肝内免疫微环境方面,一群新进发现的异质性免疫调节细胞-髓系抑制细胞（MDSCs）引起了我们的注意。第一部分CCN1促进髓系抑制细胞扩增并调控原发性胆汁性胆管炎患者肝内免疫微环境目的:研究MDSCs在原发性胆汁性胆管炎发病过程中发挥的作用及机制。方法:采用流式细胞术、免疫组化和激光共聚焦技术,检测PBC患者外周血和肝内MDSCs数量、表型和功能特性。此外,我们通过体外实验探索导致PBC患者MDSCs扩增的相关因素。结果:PBC患者外周血和肝内均出现单核型MDSCs的明显积聚,且MDSCs具有强大的免疫抑制功能。在PBC患者肝内,受伤的小胆管可高表达CCN1,CCN1通过与MDSCs表面的整合素受体integrinαMβ2结合,促进STAT3的磷酸化,从而促进MDSCs扩增。同时CCN1还可诱导MDSCs高表达iNOS,抑制T细胞的增殖。结论:功能性MDSCs是维持PBC患者肝内免疫稳态的重要负发挥机制,可抑制过度活化的T细胞介导炎症反应。CCN1对功能性MDSCs的调控作用具有潜在的免疫治疗价值。第二部分MDSCs在自身免疫性胆管炎小鼠中的免疫调节作用及其机制目的:阐明MDSCs在自身免疫性胆管炎小鼠模型发病过程中的潜在作用和相关机制。方法:流式细胞术、PCR、免疫磁珠分选术等方法检测2OA-BSA诱导的小鼠模型中MDSCs发挥的作用和机制。过继性回输法探索自身免疫性胆管炎小鼠骨髓MDSCs的潜在治疗价值。结果:在自身免疫性胆管炎小鼠的骨髓、外周血、肝脏、脾脏均可出现单核细胞型MDSCs积聚,且主要集中在小鼠肝脏内。自身免疫性胆管炎小鼠主要通过激活CCL2-CCR2轴,动员骨髓MDSCs趋化至肝脏。胆管炎模型小鼠单核细胞型MDSCs可通过活化iNOS,增加NO的生成,发挥对CD8+T细胞增殖的免疫抑制作用。更重要的是,过继性回输自身免疫性胆管炎小鼠的骨髓单核细胞型MDSCs可有效缓解自身免疫性胆管炎的发生发展。结论:MDSCs对缓解自身免疫性胆管炎肝内过强免疫炎症有重要的调节作用。深入对MDSCs调控的相关研究,有望为日后开发PBC新型生物免疫治疗打下坚实基础。第三部分FXR通过上调肝内髓系抑制细胞发挥免疫负性调控作用目的:研究自身免疫性肝病如AIH、PSC患者外周血、肝脏中MDSCs的数量、表现功能变化。然后通过免疫介导肝损伤经典小鼠模型,进一步探讨FXR对MDSCs的潜在作用和机制。方法:采用流式细胞术、免疫组化和激光共聚焦技术,检测AIH、PSC患者外周血和肝内MDSCs表达、表型和功能特性。此外,我们通过α-GalCer诱导的肝内免疫炎症模型探索FXR活化对MDSCs的调控作用和机制。结果:AIH患者外周血和肝内均出现单核型MDSCs的明显聚集,且MDSCs具有强大的免疫抑制功能。在α-GalCer诱导的肝炎模型小鼠中,FXR活化有助于上调肝内MDSCs的数量。FXR活化可诱导肝内S100A8/S100A9高表达,进而趋化单核细胞型MDSCs入肝,发挥免疫负调控作用,缓解肝内免疫炎症。结论:功能性MDSCs是维持AIH患者肝内免疫稳态的重要免疫调节细胞。FXR对MDSCs的正向调控作用,使FXR极有可能成为包括AIH在内的自身免疫性肝病的潜在治疗靶点。