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研究背景目前,肥胖在世界范围内流行,是一种日益严重地威胁人类健康的全球性重大公共卫生领域难题。世界卫生组织（WHO）公布资料显示,自1980年以来,世界范围内的肥胖人数倍增。在2014年,全球范围内18岁及以上成年人中,超重的人数超过19亿,其中有超过6亿人为肥胖。根据人体的脂肪分布情况,可将肥胖分为全身性肥胖和中心性肥胖两种类型。肥胖的病因与发病机制十分复杂,其发生发展受到遗传因素和环境因素的共同影响。双酚A（bisphenol A,BPA）是世界范围内工业上应用最广泛的化合物之一,是一种常见的环境内分泌干扰物（environmental endocrine disruptors,EEDs）。美国国家健康和营养调查（NHANES）研究曾报道,在调查的2571名6岁及以上的受试者中,93%的受试者尿液中可检出BPA。此外,国内外及本课题组相关基础研究和流行病学研究均报道,双酚A暴露与包括糖尿病、肥胖、胰岛素抵抗、心血管疾病和甲状腺疾病在内的代谢紊乱显著相关。然而,目前已有的人群研究多为横断面分析,并且很少有研究BPA与遗传交互影响对肥胖等代谢性疾病发生风险的作用。研究目的本研究旨在中国中老年（40岁及以上）社区前瞻性队列人群中研究:尿双酚A水平与不同类型（中心性与全身性）肥胖发生风险的相关性;尿双酚A水平与遗传交互影响对不同类型（中心性与全身性）肥胖发生风险的影响;以及尿双酚A水平与遗传交互影响和肥胖相关代谢指标改变量的相关性。对象与方法研究对象选自一项正在进行中的人群队列研究,该研究运用整群抽样的方法,选取上海市宝山区淞南社区年龄40岁及以上常住居民为调查对象,于2008-2009年及2013年分别完成了基线及第一次随访阶段的调查研究。在基线调查及随访调查时均运用标准化流行病学调查问卷采集受试者相关信息,包括基本信息、生活方式信息、既往病史以及用药史等。体格检查采集身高、体重、腰围、臀围、血压等检查指标。实验室检查完成血葡萄糖、胰岛素、肝肾功能、血脂水平等的检测;并由清晨点尿样本完成尿白蛋白、尿葡萄糖和尿肌酐等检测;双酚A的检测运用高选择性、高灵敏度的液相色谱-质谱联用方法,由-80°C超低温冷冻保存的清晨点尿样本测得。使用自动化核酸提取仪和基因组DNA提取试剂盒提取白细胞DNA,采用Mass ARRAY（v3.1）进行具体的实验设计,MALDI-TOF质谱仪进行质谱验证,Mass ARRAY 4.0软件获取相关数据。根据在东亚人群中进行的GWAS（genome-wide association study）分析显示,多个BMI相关的常见遗传变异位点被报道。本研究选取14个与BMI相关性强的位点,具体为:FTO rs17817449、GNPDA2 rs10938397、MC4R rs6567160、BDNF rs6265、TFAP2B rs4715210、SEC16B rs574367、MAP2K5 rs4776970、ADCY3-DNAJC27rs6545814、GIPR-QPCTL rs11671664、PCSK1 rs261967、PAX6 rs652722、CDKAL1rs9356744、GP2 rs12597579、和SMC5-KLF9 rs11142387。所选位点在东亚人群均达到全基因组关联研究的显著性水平(P<5×10-8),且未发现连锁不平衡关系。根据累加性遗传模型,对每一个单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphis,SNP）遗传变异位点,分别把携带0、1或2个风险等位基因的线性值定义为0、1或2。根据SNP风险等位基因的个数,用直接相加的方式构建BMI遗传风险评分（BMI-GRS）。以国际糖尿病联盟（IDF）对中国成年人中心性肥胖的腰围切点建议,将男性中腰围≥90cm,女性中腰围≥80cm定义为中心性肥胖;以2000年世界卫生组织（WHO）的诊断标准,将BMI≥30kg/m2定义为全身性肥胖,将25≤BMI<30kg/m2定义为超重。数据的整理及资料分析运用专业统计软件SAS version 9.2（SAS Institute,Cary,NC）进行。研究结果在最终纳入尿BPA水平与中心性肥胖发生风险的相关性研究的888人中,随访4年期间124人（14.0%）新发中心性肥胖。将研究人群按照尿BPA浓度三分位水平由低到高依次分为Tertile 1、Tertile 2和Tertile 3三组,研究发现,以Tertile 1组为参照,Tertile 2组和Tertile 3组人群的中心性肥胖的发病风险递增,分别增加了80%（OR=1.80,95%CI:1.10,2.95）和85%（OR=1.85,95%CI:1.11,3.07）,（趋势P=0.02）。此外,研究发现log10-BPA每增加1个单位浓度,中心性肥胖的发生风险增加1.34倍（OR=2.34,95%CI:1.45,3.78;P<0.001）。分层分析中,在基线时60岁以下、BMI<25 kg/m2、目前不吸烟、目前不饮酒、非高血压以及BMI-GRS高三分位组的人群中,尿BPA水平的增加显著增加了中心性肥胖发病风险（P<0.05）。然而,未发现各分层因素与尿BPA水平对中心性肥胖发生风险有显著交互作用。在最终纳入尿BPA水平与全身性肥胖发生风险的相关性研究的2207人中,随访4年期间123人（5.6%）新发全身性肥胖。将研究人群按照尿BPA浓度三分位水平由低到高依次分为Tertile 1、Tertile 2和Tertile 3三组,研究发现,以Tertile 1组为参照,在Logistic回归分析模型中校正多种因素（性别、基线年龄、尿肌酐、吸烟、饮酒状况、受教育水平、收缩压、总胆固醇、甘油三酯、空腹血糖以及高敏C反应蛋白）后,仅Tertile 2组人群全身性肥胖的发病风险显著增加（OR=1.60,95%CI:1.01,2.55）。log10-BPA水平与全身性肥胖的发病风险增加显著相关（P<0.05）。分层分析中,在女性人群中和基线时60岁以下、目前吸烟、目前不饮酒以及BMI-GRS（BMI遗传风险评分）高三分位组的人群中,尿BPA水平的增加显著增加了全身性肥胖发病风险（P<0.05）。并且发现,尿BPA水平与全身性肥胖的发生风险在不同年龄人群中的差异有统计学意义（交互作用P=0.04）,但未发现其他分层因素与尿BPA水平对全身性肥胖发生风险有显著交互作用。运用广义线性模型（GEE model）分析显示,在校正了性别、基线时年龄、尿肌酐、吸烟和饮酒状况、受教育水平和因变量对应指标的基线值后,基线非中心性肥胖人群中,尿BPA水平与腰围、腰臀比、甘油三酯、总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇的改变量均显著正相关（均P<0.05）;在基线非全身性肥胖人群中,尿BPA水平与腰臀比、甘油三酯和高密度脂蛋白胆固醇的改变量显著正相关（均P<0.05）。另外,在基线非中心性肥胖人群中,BMI-GRS水平显著改变了尿BPA水平（高或低）与随访期间BMI及甘油三酯改变量的相关性（交互作用P值均为0.02）。在基线非全身性肥胖人群中,BMI-GRS水平显著改变了尿BPA水平（高或低）与随访期间甘油三酯改变量的相关性（交互作用P=0.02）。研究结论在中国中老年前瞻性队列人群中,高尿双酚A水平与随访4年期间的肥胖发生风险增加显著相关;且与60岁以上人群相比,在60岁以下人群中高尿双酚A水平与随访4年期间的全身性肥胖发生风险增加的相关性更显著。此外,尿双酚A水平与随访期间腰臀比、甘油三酯等指标的改变量显著正相关;研究人群按BMI-GRS三分位切点分三组后,仅在BMI-GRS低三分位组中尿BPA水平（高或低）与随访期间甘油三酯的改变量显著正相关。