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随着基因组学技术的快速发展,高通量测序与SNP分型技术已成为疾病基因定位研究中必不可少的有效手段。本文的主要内容是利用外显子组测序结合全基因组SNPs分型的食管鳞状细胞癌基因组学研究,以及利用SNP质谱分型技术对高度近视候选易感区域在中国人群中进行关联性验证。食管鳞状细胞癌(esophageal squamous-cell carcinomas, ESCC)是发病率高且预后较差的一种恶性肿瘤,促使其发生的主要因素尚不明确。为了了解ESCC的基因组变异特征并从中确定关键促癌突变,我们以外显子组测序及全基因组SNPs分型为主,从不同方面解析了其肿瘤基因组变异,并对它们与患者临床特征及生存情况的关系进行了论述。首先,我们对9例ESCC患者的肿瘤组织及配对血样展开外显子组测序分析。从点突变情况来看,TP53仍是ESCC中发生体细胞突变频率最高的基因；而在GO分析中,我们发现突变基因显著富集于染色质修饰相关的生物学过程。通过对杂合SNP位点次要等位基因型比例的计算,我们发现ESCC中普遍存在以大片段等位基因型失衡为特征的结构变异。随后,我们在共计55例患者中进行了肿瘤组织及部分配对血样的全基因组SNPs分型。从分型结果中可以看出,与点突变不同,ESCC基因组中的大片段变异极为普遍和复杂。对55例样本的拷贝数变异分析让我们关注到其中的6个区域的变异为部分样本共有,这些区域不仅包含CCND1、CDKN2A/B等已知的肿瘤相关基因,还包括一些在肿瘤尤其是ESCC中报道较少的基因,如YAP1、BIRC2/3、CADM2等。与临床数据的相关性分析结果表明,肿瘤基因组的整体不稳定性及部分共有变异区域与淋巴结转移显著相关,并在一定程度上影响患者的术后生存情况。此外,我们发现携带TP53突变的肿瘤基因组不稳定性程度显著较高。更重要的是,整合点突变与大片段变异数据发现,大部分样本(65.45%)中都包含p53通路的变异,通过破坏其细胞周期调控功能而参与肿瘤的发生发展。近视是最常见的视觉异常疾病,而高度近视属于这一疾病的极端情况。研究表明遗传因素在其发生过程中起到重要作用,但其易感基因尚未明确。研究中,我们在日本人群高度近视全基因组关联研究得到的候选易感区域(MIR100HG和BLID基因区域)中挑选了19个高信息量SNPs位点,并在751例(病例476例,对照275例)中国汉族样本中进行Sequenom质谱分型。关联分析结果表明,无论是19个位点本身还是由它们组成的若干单体型区段,其基因型频率在病例与对照群体中均无显著差异,即该区域在中国人群中与高度近视易感性无关。这一结果表明高度近视是一种多遗传因素参与的复杂疾病,且具有人群差异,有必要在中国人群中对其展开全基因组关联分析。