早在六十年代人们就注意到游离脂肪酸(Free fatty acid,FFA)对葡萄糖代谢的影响,Randle等人在大量实验的基础上提出葡萄糖-脂肪酸循环(glucose-fatty acid cycle,Randle循环)的假说.八十年代,Ferrannini等人证实FFA不仅能抑制肌肉对葡萄糖的摄取和利用,还引起肝糖输出的增加.九十年代,Grill等众多学者发现慢性FFA水平升高及胰岛β细胞内脂质沉积导致葡萄糖刺激的胰岛素分泌(GSIS)障碍,胰岛细胞出现脂性凋亡,再生能力减弱,从而提出"脂毒性"的概念.随着研究深入,人们发现脂质在骨骼肌、心肌、肝脏等非脂肪组织内的沉积也导致相应器官的能量代谢障碍,从而扩展了对脂毒性的认识,目前普遍认为脂毒性是指FFA浓度增高或非脂肪组织内脂肪含量增多,通过引起或加重胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)和胰岛β细胞功能损害,启动或促进2型糖尿病的发病,其主要作用部位为肝脏、肌肉和胰腺.尽管对脂毒性的具体机制尚未完全明了,但脂毒性与2型糖尿病发病有关的观点已为多数学者所接受.针对脂毒性治疗预防糖尿病发病的研究逐渐成为热点,有关的药物研究尚不多,主要包括:噻唑烷二酮类、二甲双胍、烟酸衍生物、钒类化合物、溴隐亭等,其中对噻唑烷二酮类的研究较为深入.噻唑烷二酮类药物是过氧化物酶体增生激活受体γ(peroxisome proliferator-activated receptor γ,PPAR γ)激动剂,PPAR是甾体激素受体超家族的新成员,与脂肪细胞分化及脂类代谢关系密切,目前发现的PPAR家族有三个成员,即PPAR α、β、γ.PPAR α在肝细胞、心肌细胞、肠上皮细胞和肾近曲小管上皮及胰岛β细胞表达较高,PPAR γ主要存在于脂肪组织,PPAR β表达的组织特异性不明显.不同的组织分布表明PPAR亚型具有不同的生物学作用,PPAR γ主要与脂肪细胞分化和能量储存有关,PPAR α则主要与脂类代谢有关.噻唑烷二酮类是PPAR γ激动剂,可能通过诱导脂肪细胞分化、促进脂肪储存、抑制脂肪分解并使脂肪重新分布等作用减轻脂毒性.贝特类药物是高选择性的PPAR α激动剂,通过调节载脂蛋白及脂蛋白脂酶的表达降低血中TG的水平,同时可以上调细胞内促进脂肪酸氧化代谢的酶的表达,可能是理想的针对脂毒性的药物之一.该研究拟对贝特类药物防治脂毒性的作用进行研究.目前关于人群中调脂治疗能否预防2型糖尿病的研究报道极少,高甘油三酯血症(HTG)患者是发生2型糖尿病的高危人群.该研究用微粒化非诺贝特(力平之)对正常糖耐量的HTG患者进行调脂治疗,观察非诺贝特治疗对胰岛素分泌及胰岛素敏感性的影响.同时选用遗传背景正常的SD大鼠复制脂代谢紊乱动物模型,研究非诺贝特对血脂及体脂代谢的影响,探讨非诺贝特改善胰岛β细胞功能及胰岛素抵抗的可能机制.