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第一部分甲状腺乳头状癌患者死亡预测模型的建立与验证目的:本研究旨在计算患者死于甲状腺乳头状癌的累积发生率,评估与甲状腺乳头状癌患者死亡相关的危险因素,建立并验证甲状腺乳头状癌患者的死亡预测模型。方法:本研究提取监测、流行病学和最终结果数据库中1988年至2015年间甲状腺乳头状癌患者的临床病理和随访资料,使用累积发生率函数计算患者死于甲状腺乳头状癌的累积发生率,使用Gray检验评估患者死亡的危险因素,进一步用部分分布比例风险模型和贝叶斯信息准则进行多因素分析并建立死亡预测模型,最后用十折交叉验证法对模型进行验证。结果:本研究共纳入了 109907例经病理检查确诊的甲状腺乳头状癌患者,患者的中位随访时间为80个月（范围1-347个月）,患者死于甲状腺乳头状癌的五年、十年和二十年累积发生率分别为0.9%、1.8%和3.7%。单因素分析显示年龄、性别、种族、病理类型、肿瘤大小、淋巴结转移和肿瘤范围与患者死于甲状腺乳头状癌显著相关（P<0.05）。在使用部分分布比例风险模型建立模型,并用贝叶斯信息准则进行模型选择后,只有年龄、性别、肿瘤大小和肿瘤范围被纳入到最终的死亡预测模型。模型验证结果显示此死亡预测模型的五年、十年、十五年和二十年受试者工作特征曲线下面积分别为0.924、0.913、0.895和0.874,预测患者死于PTC的累积发生率的校准图接近四十五度。最后本研究使用该模型建立了列线图,用以预测患者死于甲状腺乳头状癌的概率。结论:患者死于甲状腺乳头状癌的累积发生率较低。本研究基于年龄、性别、肿瘤大小和肿瘤范围建立的甲状腺乳头状癌患者死亡预测模型表现良好,可作为临床预后预测的工具。第二部分甲状腺乳头状癌患者进展预测模型的建立与验证目的:本研究旨在建立评估甲状腺乳头状癌患者肿瘤进展风险的基因风险评分工具,探究与甲状腺乳头状癌患者肿瘤进展相关的危险因素,建立并验证甲状腺乳头状癌患者的进展预测模型。方法:本研究首先分析GEO数据集GSE29265、GSE33630和GSE60542以及TCGA数据库中甲状腺乳头状癌和配对正常甲状腺组织的差异表达基因,接着使用比例风险回归模型和最小绝对值收敛选择算法分析差异表达基因与甲状腺乳头状癌患者肿瘤进展的关系,进一步在人类蛋白质图谱数据库中验证基因在甲状腺乳头状癌与正常甲状腺组织中蛋白质水平的表达,然后使用蛋白质和mRNA表达水平一致的基因构建预测甲状腺乳头状癌患者肿瘤进展风险的基因风险评分工具,最后在TCGA数据库有完整临床病理资料和基因风险评分数据的患者中使用比例风险回归模型和赤池信息准则建立并验证甲状腺乳头状癌进展预测模型。结果:甲状腺乳头状癌患者一年、三年和五年的无进展生存率分别为95.4%、88.2%和83.9%。GEO数据集中的差异表达基因共有174个,TCGA数据库中的差异表达基因共有2150个,将两者取交集后共得到166个差异表达基因（86个基因在癌组织中表达上调,80个基因下调）。本研究使用单因素比例风险回归模型分析共得到39个与肿瘤进展相关的基因（P<0.05）,继续使用最小绝对值收敛选择算法从中筛选出12个显著影响肿瘤进展的基因,接着在人类蛋白质图谱数据库中验证蛋白质水平表达后得到三个基因:PDZK1IP1、GHR和CLCNKB。本研究使用这三个基因建立了预测甲状腺乳头状癌进展的基因风险评分工具,三个基因的回归系数分别为0.024、-0.385和-0.420。进一步分析发现高基因风险评分患者表现为肿瘤腺外侵犯、高T分期、淋巴结转移、高TNM分期和高细胞亚型的比例更高（P<0.001）。本研究继续用多因素比例风险回归模型和赤池信息准则综合分析患者基因风险评分及临床病理特征对肿瘤进展的影响后发现,只有基因风险评分、年龄和肿瘤T分期是甲状腺乳头状癌患者肿瘤进展的独立危险因素。随后本研究使用这三个变量建立了最终的进展预测模型,模型的C指数为0.725,预测甲状腺乳头状癌患者无进展生存率的校准图接近四十五度。最后本研究使用该模型建立了列线图,用以预测患者发生肿瘤进展的概率。结论:甲状腺乳头状癌患者的肿瘤进展率较高。本研究基于基因风险评分、年龄和肿瘤T分期建立的甲状腺乳头状癌患者进展预测模型表现良好,可以作为临床预后预测的工具。第三部分PDZK1IP1在甲状腺乳头状癌组织中的表达及临床病理学意义目的:研究PDZK1IP1在甲状腺乳头状癌和正常甲状腺组织中的表达水平,结合患者的临床病理资料分析PDZK1IP1的表达在甲状腺乳头状癌中的临床病理学意义。方法:本研究下载TCGA数据库甲状腺乳头状癌样本的基因表达数据和临床病理资料,收集2019年7月至2019年8月间于华中科技大学同济医学院附属同济医院甲状腺乳腺外科接受手术治疗的54名甲状腺乳头状癌患者的术中标本（癌组织和癌旁组织）,使用RT-PCR、Western blot和免疫组化检测PDZK1IP1在甲状腺乳头状癌和癌旁组织中的表达情况。本研究结合PDZK1IP1在癌组织中的表达数据和患者的临床病理资料分析PDZK1IP1的表达与年龄、性别、肿瘤大小、肿瘤多灶性、腺外侵犯、淋巴结转移、TNM分期、病理亚型和基因突变等因素的关系,并进一步分析PDZK1IP1的表达对患者无进展生存率的影响。结果:TCGA数据库分析、RT-PCR、Western blot和免疫组化检测结果均显示,与正常甲状腺组织相比,甲状腺乳头状癌组织中PDZK1IP1的表达量显著升高（P<0.001）。本研究对PDZK1IP1的表达量与临床病理特征之间关系的分析显示,在TCGA数据库中,伴肿瘤腺外侵犯、高分期、高细胞亚型和BRAFV600E突变的甲状腺乳头状癌组织中PDZK1IP1的表达量明显更高（P<0.001）;在收集的组织样本中,伴淋巴结转移和肿瘤直径更大的甲状腺乳头状癌组织中PDZK1IP1的表达量明显更高（P<0.05）。此外,生存曲线和Log-Rank检验表明在甲状腺乳头状癌患者中PDZK1IP1高表达者的无进展生存率显著低于PDZK1IP1低表达者（P=0.036）。结论:PDZK1IP1在甲状腺乳头状癌中高表达,与肿瘤侵袭性特征有关,能促进肿瘤进展,探索PDZK1IP1在甲状腺乳头状癌中的功能及作用机制具有重要价值。第四部分PDZK1IP1促进甲状腺乳头状癌细胞的增殖和肿瘤形成目的:研究PDZK1IP1对甲状腺乳头状癌细胞增殖、凋亡和成瘤能力的影响,探索PDZK1IP1在甲状腺乳头状癌细胞中发挥作用的机制。方法:检测人甲状腺正常细胞Nthy-ori 3-1和人甲状腺乳头状癌细胞K1、TPC-1和BCPAP中PDZK1IP1的表达,转染siRNA敲减K1和TPC-1中PDZK1IP1的表达,转染过表达质粒使TPC-1和BCPAP中的PDZK1IP1高表达,使用CCK8细胞增殖实验、克隆形成实验和流式细胞-Annexin V-PI双染实验研究PDZK1IP1对甲状腺乳头状癌细胞增殖和凋亡的影响。使用K1细胞和慢病毒载体建立稳定敲减PDZK1IP1的sh-PDZK1IP1细胞株和阴性对照sh-NC细胞株,借助裸鼠成瘤实验研究敲减PDZK1IP1对细胞成瘤能力的影响。使用基因集富集分析探索与PDZK1IP1相关的信号通路,用Western blot检测敲减PDZK1IP1后JAK/STAT3信号通路的变化。结果:RT-PCCR和Western blot检测结果显示,相较于Nthy-ori 3-1细胞,PDZK1IP1在K1细胞中高表达,在BCPAP细胞中低表达（P<0.01）。siRNA和过表达质粒能在甲状腺乳头状癌细胞系中显著敲减和升高PDZK1IP1的表达量（P<0.01）。CCK8增殖实验、克隆形成实验和流式细胞实验结果显示,敲减PDZK1IP1可以抑制细胞增殖,促进细胞凋亡;过表达PDZK1IP1能够促进细胞增殖,抑制细胞凋亡。裸鼠成瘤实验表明敲减PDZK1IP1的K1细胞在预定的实验时间内未能成瘤。PDZK1IP1的表达水平与JAK/STAT3信号通路激活呈正相关,敲减PDZK1IP1后STAT3的磷酸化水平也随之下降。结论:PDZK1IP1在甲状腺乳头状癌细胞中能够促进增殖,抑制凋亡和增加成瘤能力,PDZK1IP1通过调节JAK/STAT3信号通路发挥作用。PDZK1IP1在甲状腺乳头状癌的发生发展过程中起到了癌基因的作用,针对其开展抗肿瘤靶向治疗研究值得期待。