多系统萎缩（Multiple System Atrophy,MSA）是一种中老年起病,以进展性自主功能神经障碍,伴帕金森症状、小脑共济失调症状及锥体束征为主要临床特征的神经系统退行性疾病。目前国际范围内尚缺乏治疗MSA的有效疗法,中药治疗MSA的优效性也缺乏验证。MSA的病情及疗效评估以统一多系统萎缩评估量表（Unified Multiple System Atrophy Rating Scale,UMSARS）为标准,缺乏对MSA患者非运动症状的全面评估,缺乏客观的疗效评价指标。本研究提出MSA基于“脑髓-脑神-脑气”的核心病机体系,制定“温肾健脑方”。前期研究发现温肾健脑方能够延缓疾病进展、改善MSA患者的非运动症状;前期研制的多系统萎缩非运动症状量表（Multiple system atrophy non-motor symptoms scale,MSA-NMSS）用于评价非运动症状具有良好的内容效度和区分度。因此,本研究拟阐释MSA的核心病机体系,完善MSA-NMSS的信度效度评价,从功能磁共振角度探索MSA不同类型的影像学特征,并以MSA-NMSS、功能磁共振为疗效评价手段,通过临床试验进一步验证中药“温肾健脑方”治疗MSA的疗效,以期为MSA的中药治疗提供科学依据。目的:研究一从脑髓-脑神-脑气角度认识MSA,提出“温肾健脑方”制定的基础,为温肾健脑方治疗MSA提供理论基础。研究二验证MSA-NMSS的信度与效度,为MSA的非运动症状的评估提供新的量表学手段。研究三比较MSA不同类型患者与健康受试者功能磁共振的差异,为MSA的评估提供客观的影像学手段。研究四采用自身前后对照、西药对照的方法,以UMSARS、MSA-NMSS、功能磁共振为评价手段,进行临床试验,验证“温肾健脑方”的疗效,为MSA的治疗提供新的药物。方法:研究一、从脑髓-脑神-脑气角度认识多系统萎缩本研究通过对脑髓、脑神、脑气概念的阐述以及MSA患者临床症状与脑髓、脑神、脑气的联系,建立核心病机体系,阐述治疗方法及用药原则。研究二、多系统萎缩非运动症状量表的信度效度评价入组第一天由主测评者A对患者进行MSA-NMSS、UMSARS量表评测以评估校标效度,通过探索性因子分析考察结构效度;次测评者B在1h内重复测评MSA-NMSS量表以验证评分者间信度;入组1周后由主测评者A重测MSA-NMSS量表以验证重测信度。研究三、多系统萎缩患者功能磁共振特点本研究选取MSA-C型、MSA-P型患者,同时纳入年龄、性别等相匹配的健康人作为对照,进行功能磁共振检查,选取全脑低频振幅、局部一致性、功能连接作为评估指标。MSA患者行UMSARS量表检测。研究四、温肾健脑方治疗多系统萎缩的临床研究本研究分别纳入MSA患者,西药组以对症治疗（辅酶Q10、丁苯肽、艾地苯醌、维生素B族、抗帕金森药物等）,中药组在此基础上加用温肾健脑方。治疗周期为6个月。给药前、3个月、6个月评价UMSARS、MSA-NMSS量表评分及夜尿次数。部分中药组患者治疗前后行功能磁共振。监测不良事件。结果:研究一本研究指出MSA属于脑髓病范畴,脑髓损伤是MSA发生的基础,以肾精亏虚为根本,因虚及毒导致脑髓损伤;脑神是脑髓的外在表现,表现为精神活动及感知的失调;脑神的传递依赖于脑气,脑气由肺脾肾之气上溢而成,主要责之脾肾;治以益髓-复神-补气,方选温肾健脑方。研究二本研究共纳入MSA患者100例。（1）信度评价:①内部一致性:MSA-NMSS量表由12个维度、共35个条目组成。总量表整体的Cronbach’s α系数为0.812,删除条目后总量表的Cronbach’s α系数未见显著改变（P>0.05）。②重测信度:总量表两次测定的重测相关系数为0.998（P<0.01）。各维度的重测相关系数从0.939～1.000（P<0.01）。③评定者信度:总量表的不同评定者信度相关系数为0.984（P<0.01）,各维度的相关系数为0.493～0.984（P<0.01）。（2）效度评价:①结构效度:各维度与量表总分的相关系数在0.200至0.743,由高到低依次为:全身症状、泌尿功能、头部症状、冷觉适应调节、排便功能,相关系数均大于0.500,继而是认知功能、心身症状、消化功能、热觉适应调节、睡眠症状、泌汗功能,相关度最低的是性功能。进行主成分分析,取14个因子进行分析,累积贡献率为72.062%。②校标效度:MSA-NMSS量表与UMSARS-Ⅰ相关系数为0.694（P<0.001）,与UMSAR-Ⅳ的相关系数为0.549（P<0.001）。研究三本研究纳入MSA-C型20例、MSA-P型10例,健康受试者10例。MSA-C型患者左侧小脑后叶ALFF升高（P<0.05）;左侧小脑前叶ReHo减弱,左侧额中回、右侧眶部额中回ReHo增强（P<0.05）;选取种子点（-12-51-39）行功能连接,MSA-C型患者的脑功能连接在右侧外核、右侧颞下回、右侧小脑蚓部、左侧枕下回、右侧舌回、右侧眶部额中回、双侧额上回、左侧海马、左侧额中回、左侧内侧额上回均有减低（P<0.05）。MSA-P型患者左侧胼胝体的ALFF值降低,左侧小脑后叶的ALFF值增高（P<0.05）;右侧舌回、左侧枕中回ReHo降低,右侧内侧和旁扣带脑回ReHo升高（P<0.05）;选取种子点（-21-36-42）行功能连接发现右侧梭状回、左侧距状裂周围皮层、左侧小脑前叶、左侧丘脑、左侧枕中回、双侧枕上回、右侧顶叶、左侧缘上回、双侧楔前叶、双侧内侧和旁扣带脑回的脑功能连接显著减弱（P<0.05）。MSA-P型与MSA-C型相比,MSA-P型患者左侧小脑前叶ALFF减弱,右侧补充运动区、右侧中央前回、右侧额叶、右侧顶叶、左侧扣带回ALFF增强（P<0.05）;ReHo未见明显差异（P>0.05）;选取种子点（-9-51-30）行功能连接,MSA-P型较C型在左侧颞中回、右侧额叶、左侧眶部额中回、左侧海马、左侧眶部额下回、右侧眶内额上回的功能连接增强（P<0.05）。研究四本研究纳入MSA患者77例,中药组50例,西药组27例。中药组8例于治疗前后行功能磁共振。共60例完成研究。疗效评估:（1）UMSARS:治疗3个月后,中药组吞咽功能、跌倒、泌尿功能、肠道功能均有一定改善（P>0.05）,而西药组均不同程度的加重（P>0.05）。两组对比,UMSARS-Ⅰ的平均进展为中药组0.27±1.10分/月,西药组0.42分±0.71分/月,无统计学差异（P>0.05）,UMSARS-Ⅰ各分项变化值也未见统计学差异（P>0.05）。治疗6个月后,中药组个人卫生、行走方面加重,跌倒方面改善（P<0.05）;两组对比,UMSARS-Ⅰ的平均进展为中药组0.32±0.69分/月,西药组0.26分±0.41分/月,未见统计学差异（P>0.05）,UMSARS-Ⅰ各分项变化值也未见统计学差异（P>0.05）。（2）MSA-NMSS:治疗3个月后,中药组总分下降,RBD症状明显改善（P<0.01）。西药组总分增长,怕热症状加重（P<0.05）。两组对比,中药组疗效显著优于西药组（P<0.05）。中药组患者在思睡、疲乏、语声低微、肌肉酸痛、尿急、尿失禁、排便困难、大便干燥、怕热方面疗效优于西药组患者（P<0.05）。治疗6个月后,中药组总分下降,头昏沉头晕、RBD较前有明显改善（P<0.05）;西药组非运动症状加重,与中药组相比有显著差异（P<0.05）,中药组流涎、排便困难、失眠方面疗效优于西药组（P<0.05）。（3）夜尿次数:中药组夜尿次数基本平稳,西药组夜尿次数逐渐增加,治疗6个月时西药组患者夜尿次数的变化值显著高于中药组（P<0.05）。（4）功能磁共振:中药治疗后,MSA-C型患者右侧枕叶ALFF增高（P=0.06>0.05）,MSA-C型患者的ReHo值及FC值未见明显变化（P>0.05）。结论:研究一温肾健脑方是基于脑髓-脑神-脑气核心病机体系下用于治疗MSA的方药。研究二MSA-NMSS具有良好的信度、效度,但量表的部分条目还需要进一步修订。MSA-NMSS可以用于MSA患者非运动症状的评价。研究三静息态功能磁共振下MSA患者存在ALFF、ReHo及FC的异常,MSA两种类型的ALFF、ReHo、FC存在差异,这些脑区的异常和差异与MSA的病理机制及临床表现相关。研究四温肾健脑方可延缓MSA进程、有效改善非运动症状,尤其是RBD、思睡、疲乏、语声低微、肌肉酸痛、尿急、尿失禁、排便困难、大便干燥、怕热等方面,疗效与治疗时长有关。中药组MSA-C型患者治疗后右侧枕叶ALFF增加,神经元活动代偿性增加,提示温肾健脑方可能是通过刺激大脑枕叶神经元活动代偿性增加以提供视觉补偿来减少行动障碍。