【摘 要】
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目的:异欧前胡素（Isoimperatorin,ISOIM）是白芷的有效活性成分之一,具有良好的镇痛、抗炎、肝保护等药理作用。因此本研究结合体内外实验,意在探讨ISOIM通过激活LXRα/β介导HMGB1-NLRP3炎症信号通路改善肝纤维化的作用机制。方法:在体外实验中,给予0-100μM的ISOIM孵育24 h,通过MTT法检测ISOIM对HSCs的细胞存活率的影响;利用TGF-β刺激HSCs
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目的:异欧前胡素（Isoimperatorin,ISOIM）是白芷的有效活性成分之一,具有良好的镇痛、抗炎、肝保护等药理作用。因此本研究结合体内外实验,意在探讨ISOIM通过激活LXRα/β介导HMGB1-NLRP3炎症信号通路改善肝纤维化的作用机制。方法:在体外实验中,给予0-100μM的ISOIM孵育24 h,通过MTT法检测ISOIM对HSCs的细胞存活率的影响;利用TGF-β刺激HSCs 2 h,给予不同浓度（0、0.78、1.56、3.125μM）的ISOIM处理,或者给予ISOIM、GW3965和SR9243处理,6 h后,提取细胞总蛋白或m RNA,分析HSCs中LXRα/β、HMGB1、NLRP3炎性小体等蛋白的表达水平,以及通过免疫荧光染色进一步验证;并用si LXRβ处理LX-2细胞,提取细胞总蛋白,通过蛋白印迹更进一步验证实验结果;利用LPS诱导小鼠骨髓巨噬细胞,收集上清液,作为条件培养基孵育HSCs24 h,给予ISOIM处理,6 h后,提取细胞总蛋白,分析NLRP3炎症小体、ASC等相关炎性因子的表达,以及通过免疫荧光分析加以印证。在体内实验中,将小鼠随机分为6组（n=5）,即:正常组、TAA模型组、ISOIM给药组（5 mg/kg、8 mg/kg）、姜黄素（10 mg/kg）阳性对照组和ISOIM单独（8 mg/kg）给药组。实验周期为5周,建立小鼠肝纤维化模型,在末次给药6h后,收集小鼠血清和肝脏,分析小鼠血清中ALT、AST水平;肝脏组织通过石蜡切片,利用H&E染色、Sirius red染色及免疫组化染色,观察肝脏病理学变化;并利用蛋白印迹法和组织免疫荧光染色,分析肝脏中LXRα/β、HMGB1、NLRP3炎性小体等的表达水平。结果:在体外实验中,MTT结果显示,0-3.125μM的ISOIM对HSCs的细胞存活率无明显影响;给予ISOIM处理后,能显著降低HSCs中肝纤维化指标的表达;并通过激活LXRα/β的表达,抑制HMGB1的表达,进而抑制NLRP3、ASC、caspase-1等多种炎症因子的释放,最终达到改善肝纤维化的目的;并通过si RNA实验,进一步验证实验结果;ISOIM还可降低因LPS诱导小鼠骨髓巨噬细胞孵育HSCs引起的NLRP3炎症小体、ASC等相关炎性因子的释放。在体内实验中,ISOIM能够降低TAA诱导肝纤维化小鼠血清中ALT、AST水平;通过H&E染色、Sirius red染色和免疫组化染色可观察,ISOIM可减轻小鼠肝脏的病理学病变;同时ISOIM还抑制小鼠肝纤维化标志物α-SMA、Collagen-Ι,TIMP-1的蛋白及m RNA表达水平;并且还激活LXRα/β的表达,抑制HMGB1的表达,进而阻止NLRP3、ASC、caspase-1等一系列的炎症反应。结论:异欧前胡素通过下调肝纤维化指标,抑制炎症因子的释放,改善肝纤维化的进程,其调控肝纤维化机制可能通过激活LXRα/β介导HMGB1-NLRP3炎症信号通路,提示异欧前胡素可能是抗肝纤维化一种有效候选物,同时为肝纤维化治疗提供新思路。
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