RXRα是核受体超家族中重要的一员,属于非类固醇类受体。RXRα是受配体调控的转录因子,参与了人体包括代谢、生长、发育、分化、死亡和免疫等在内的几乎所有的生理活动,其表达或功能的异常与人体的许多疾病均有着密切的关系。Cramer等人报道了由美国食品和药物管理局批准用于治疗某些类型的皮肤T细胞淋巴瘤的RXRα激动剂Bexarotene,可以通过增强LXR/RXR、PPAR/RXR的靶蛋白ABCA1、ApoE和其他参与脂质代谢的蛋白表达,从而增加APP小鼠脑中Aβ清除率,减少小鼠脑中淀粉样蛋白斑块的形成,改善小鼠的认知缺陷。因此,RXRα的配体对老年痴呆症(Alzheimer’s disease,AD)具有一定的治疗作用。我们实验室之前发现了一种具有独特结构的RXRα配体Z-10。Z-10的特别之处是其含有一个硝基烯基团,而不含有传统配体所具有的羧基。我们设想Z-10及其衍生物可能对AD具有一定的治疗作用。在Z-10的基础上我们将其进行结构的改造,合成了三组取代基相同而取代位置不同的衍生物。报告基因结果发现,在硝基烯基团邻位修饰甲基以及甲氧基的衍生物相比其对应对位修饰的衍生物能较好地激活Gal4-DBD-RXRα-LBD、RXRα的同源及RXRα异源二聚体的转录活性。邻位以及对位羟基修饰的衍生物均丧失激活RXRα转录活性的功能。这说明邻位取代较对位取代能更有效的激活RXRα的转录活性,而强极性基团取代不利于衍生物激活RXRα。同时我们发现激活RXRα转录活性较好的衍生物与RXRα-LBD的结合能力也更强。我们猜测在邻位增加位阻可以增强衍生物的这种活性,因此我们设计合成了一系列的硝基烯邻位取代的衍生物。从这一系列的衍生物中我们发现了邻位乙氧基修饰的衍生物Z-36对LXR/RXR、PPAR/RXR异源二聚体具有较好的转录激活作用。我们研究并比较了 Z-10和Z-36对AD的作用。结果发现Z-10和Z-36都可以增强小鼠小胶质瘤细胞BV2中的ABCA1和ApoE的表达,而且Z-36的作用效果强于Z-10。在AD动物模型中Z-10和Z-36都能显著清除小鼠海马区的Aβ沉积,而Z-36具有较明显的效果。同样,Z-36比Z-10更强的上调小鼠海马区的ABCA1表达。这说明Z-36和Z-10能够通过激活LXR/RXR、PPAR/RXR异源二聚体的转录活性,上调小鼠小胶质细胞中ABCA1和ApoE的表达,达到清除Aβ的效果。Z-36能更有效的清除Aβ在于其能较Z-10更有力的激活了 LXR/RXR和PPAR/RXR的转录活性。因此,本研究对Z-10的衍生物进行了一定的构效关系研究。我们发现硝基烯邻位修饰较对位修饰能更好的增强衍生物对RXRα同源和异源二聚体的转录激活,这为进一步的Z-10优化打下了基础。本研究还发现Z-10对AD具有一定的治疗作用,并展现了其作用机制。同时,本研究还发现了一个优化的治疗AD的Z-10衍生物Z-36,进一步的深入研究有望开发出治疗AD的先导化合物。