荜拔酰胺是一种天然生物碱,查尔酮是一种荜拔酰胺类似物,它们都以独特的药理活性常作为药物先导化合物。本课题组前期研究合成活性优异的荜拔酰胺衍生物PL11和荜拔查尔酮衍生物ZM198。为了进一步探讨其构效关系、探究荜拔酰胺的内酰胺扩环或缩环对活性的影响、提高ZM198稳定性等,本论文分别对荜拔酰胺和查尔酮进行结构优化。1.保留荜拔酰胺Michael受体关键活性位点C2-C3、C7-C8,对内酰胺环部分进行扩环或缩环改造,合成了15个饱和或不饱和荜拔酰胺衍生物,并对四种肿瘤细胞株Panc-1（人胰腺癌细胞）、Miacapa-2（人胰腺癌细胞）、PC3（人前列腺癌细胞）、Bel7404（人肝癌细胞）进行体外抗肿瘤活性测试。测试结果表明,含不饱和内酰胺衍生物（PL10、PL11、PL12、PL13、PL14、PL15）对四种肿瘤细胞株（Miacapa2、PC3、Bel7404、Panc1）的活性都优于荜拔酰胺;含饱和内酰胺荜拔衍生物（PL1、PL2、PL3、PL4、PL5、PL6、PL7、PL8、PL9）对四种肿瘤细胞株未显示出明显抑制活性。其中,不饱和七元环内酰胺衍生物的活性最好,比荜拔酰胺活性提高2-53倍,不饱和六元环内酰胺衍生物的活性提高2-12倍,不饱和八元环内酰胺衍生物的活性提高1-20倍。不饱和六元、七元内酰胺环C2位上氯取代都要优于溴取代;八元内酰胺环C2位上溴取代都要优于氯取代;饱和内酰胺衍生物活性丧失,验证了C2-C3位是此类结构抗肿瘤活性关键药效团。此外,不饱和荜拔酰胺衍生物Miacapa-2（人胰腺癌细胞）较敏感,对Bel7404（人肝癌细胞）敏感性较弱。2.荜拔查尔酮衍生物ZM198进行氘代结构优化,合成了6个氘代-硝基吲哚查尔酮衍生物。体外抗肿瘤活性测试表明,它们对结肠癌HCT116活性出色,均小于1μM,特别是化合物FC141(IC₅₀=12.5 nM)和FC144(IC₅₀=13.4 nM)活性优于ZM198(IC₅₀=23.9 nM)。