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在生物体系中,多位点结合比单位点结合更具优势。通常多效价能够引起一些蛋白受体的聚合,一些二效价簇合物能引起一些蛋白受体簇合成二聚体,这使得二效价配体比单效价的配体对受体有更强的亲和力,而且利用簇合效应还能找到具选择性的活性分子。通过簇合产生的多效价配体可与受体的多位点相互作用,从而产生协同效应,使其结合力和特异性增强,这样一种原理就是簇合效应。医药研究领域有很多通过簇合效应来增强药物亲和力的事例,但目前国内外关于簇合效应在新农药创制研究中应用却很少报道。鉴于簇合效应已在生物医药研究领域得到成功应用,我们认为将其用于新农药创制研究中也将是一种可行的方案。如果这种猜想得到验证,将为农药新品种的开发提供一条新途径。有机磷化合物是典型的乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂。乙酰胆碱酯酶活性位点的结构表明,在其两端有特异性位点,在乙酰胆碱酯酶峡口的入口处主要由氨基酸Tyr70、Tyr121、Trp279和Asp72组成,这些氨基酸组成了AChE的外周阴离子位点。通过连接乙酰胆碱酯酶的催化位点和外周位点,科学家们合成了一系列具有生物活性的乙酰胆碱酯酶双位点抑制剂。根据簇合效应,结合乙酰胆碱酯酶结构信息,我们设计并合成了20个有机磷的二效价簇合物,期望能同时结合乙酰胆碱酯酶的催化位点和外周位点,旨在找到更具亲和力的乙酰胆碱酯酶抑制剂。对所合成的目标化合物进行了生物测定。初步结果显示,二效价有机磷簇合物对家蝇和蚜虫表现出一定的杀虫活性。点滴实验测得化合物PSG2(6a)、PSG3(6b)、PSDG(6c)对家蝇的LD50值分别为1.71,1.74,1.51μg/头;PSOL4(3i)、SPhOL4(9i)、SPhAL4(9b)分别为1.72、3.64、0.788μg/头;SPhAL7(9e)、SPhAL8(9f)、SPhAL9(9g)分别为1.15、2.62、19.0μg/头。不过二效价有机磷簇合物对甜菜夜蛾、棉铃虫、红蜘蛛等杀虫活性不是很理想。此外,我们又合成7个二效价吡虫啉簇合物,所有目标化合物通过1H-NMR和元素分析确认。初步生测结果表明部分目标化合物具有一定的杀虫活性,在100mg/L浓度下,IMAC4(12a)和IMAC6(12c)对麦长管蚜的平均致死率达78.4%和77.3%(24h),IMAC4(12a)对东亚飞蝗的致死率达77.5%(72h),但都低于对照药剂吡虫啉。以碘化乙酰硫代胆碱为底物,二硫双对硝基苯甲酸(DTNB)为显色剂,我们用传统的Ellman分光光度法,研究了二效价有机磷簇合物对家蝇AChE的抑制活性。化合物SPhAL7(9e)、SPhAL8(9f)、PSOL4(3i)、PSG3(6b)、PSDG(6c)、乙硫磷对乙酰胆碱酯酶的IC50分别为0.021、0.830、0.484、14.581、10.521、0.044mM。可以看出化合物SPhAL7(9e)、SPhAL8(9f)、PSOL4(3i)对乙酰胆碱酯酶有较好的抑制活性,尤其是SPhAL7(9e)对乙酰胆碱活性的抑制效果比乙硫磷还好。本文利用簇合效应原理,合成了一些对乙酰胆碱酯酶抑制活性较好的化合物,为今后的研究工作提供了很好的基础,值得进一步深入开展这方面的研究。