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目的应用1H-NMR代谢组学研究技术,采用多元统计分析方法,分析豨莶草水洗脱部位（SWES）致大鼠肺损伤对血清和肺组织中的内源性代谢产物的动态改变,探讨造成肺损伤的可能作用机制,寻找该药致肺损伤的敏感标志物,为临床豨莶草致肺损伤的快速诊断、预后判断以及安全用药提供实验依据。方法1.采用SPF级雄性SD大鼠36只,随机分为3组:即正常组,SWES高剂量给药组(0.5g·kg-1·d-1),SWES低剂量给药组(0.125 g·kg-1·d-1),每组12只。给药周期为4周,采取灌胃给药方式,正常组给与等体积生理盐水。给药期间观察各组大鼠一般情况,每周测定体重、计算肺指数。给药4周后各组杀检6只大鼠,采集肺组织,观察肺组织大体标本形态和镜下病理改变。停药两周后,对停药各组重复进行上述检测。2.采集正常组和给药组大鼠血清、肺组织,通过核磁共振氢谱（1H-NMR）检测其代谢指纹图谱并进行比较;采用多元统计分析方法:偏最小二乘判别分析法（PLS-DA）和正交偏最小二乘判别分析法（OPLS-DA）对大鼠正常组与给药组之间的差异代谢物变化进行分析;通过变量重要性投影（VIP）和t检验找出给药组和正常组之间的差异代谢产物;根据给药前后差异代谢产物相对含量的变化,参考文献报道,结合肺损伤引起代谢通路的紊乱推测肺损伤发生机制,进而寻找肺损伤的敏感标志物。结果1.体重、肺指数测定各剂量给药组与正常组相比无显著差异。2.病理检测各组肺组织大体标本未见明显肿胀及出血点。病理切片HE染色后显微镜下显示:正常组被膜完好,间隔血管略扩张,可见少量淋巴细胞浸润;低剂量组未见明显异常,高剂量组大鼠呈间质性肺炎,表现为肺泡膈增宽,部分区域实变,间质及肺泡有大量红细胞;停药2周后高剂量组肺间隔及肺泡上皮增生性病变减轻,但肺泡仍有少量红细胞渗出,提示肺损伤呈可逆性改变。3.代谢组学研究PLS-DA分析结果显示:给药组与正常组代谢轮廓在两样本明显分离,表明豨莶草水洗脱部位给药造成大鼠机体内源性小分子代谢物异常。肺组织中高剂量组在停药2周后,代谢轮廓向正常组靠近,提示该药致肺损伤程度得到部分逆转,与病理检测相一致。（两样本排列检验显示Q2所在回归线在Y轴上的截距小于0,证明模型可靠,可用于后续研究）。选取分离最显著的高剂量组与正常组建立OPLS-DA得分图与S-plot图,以VIP>1为标异代谢产物,分别是乙酸、氧化三甲胺、甘氨酸、肌肉肌醇。与正常组相比,给药4周后高剂量组乙酸含量升高（P<0.05）,氧化三甲胺、甘氨酸和肌肉肌醇含量下降（P<0.05,P<0.01）。停药2周后,所有代谢产物水平均未发生显著回调（P>0.05）。肺组织中共鉴定出9个差异代谢产物,分别是乳酸、乙酸、磷脂酰胆碱、丙酮酸、二甲胺、谷氨酸、甘油磷酸胆碱、甘氨酸、黄嘌呤。给药4周后,相比正常组,高剂量组乳酸、乙酸和磷脂酰胆碱含量升高（P<0.01）,丙酮酸、二甲胺、谷氨酸、甘油磷酸胆碱、甘氨酸和黄嘌呤含量下降（P<0.05,P<0.01）。停药2周后,除乙酸、磷脂酰胆碱、甘油磷酸胆碱和甘氨酸外,肺组织中大多数代谢产物水平都发生显著回调（P<0.05,P<0.01）。5.肺损伤机制研究该药致大鼠肺损伤机制主要与丙酮酸代谢和谷氨酸代谢等代谢通路紊乱有关系,主要原因可能是给药后大鼠肺脏能量代谢异常和氧化应激损伤,引起大鼠肺脏炎症发生。结论本实验首次采用代谢组学对豨莶草水洗脱部位对大鼠血清和肺组织代谢产物变化分析,探讨肺损伤作用机制,并寻找肺损伤的敏感标志物。实验结果提示肺组织为该药损伤作用靶器官之一,停药后肺损伤呈可逆性改变,与肺脏病理改变相一致,肺损伤与差异性代谢产物具有显著相关性。通过对肺损伤造成代谢通路紊乱的研究,推测豨莶草水洗脱部位致大鼠肺损伤主要与丙酮酸代谢和谷氨酸代谢等代谢通路紊乱有密切关系,提示该药早期肺损伤主要造成大鼠肺组织能量代谢异常、氧化应激损伤。肺组织中测得的差异性代谢产物可能成为潜在的肺损伤敏感物质,有待进一步深入研究。