双膦酸修饰的钙靶向纳米粒及其在骨组织修复中的应用

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磷酸钙材料被广泛应用于骨组织再生修复。在临床应用过程中,通常因为细菌感染而导致磷酸钙材料植入物失效;此外,磷酸钙材料缺乏诱导干细胞成骨分化的能力,难以完全满足骨修复的需求。对磷酸钙材料进行必要的表面修饰是解决上述问题的关键。然而磷酸钙材料化学性质较稳定,通常难以通过官能团接枝、化学键合等方法进行表面修饰。针对这一难题,本论文提出利用具有钙靶向能力的双膦酸基团修饰载药纳米粒,使其可靶向结合于磷酸钙材料表面并释放药物,从而提供一种简单易行的磷酸钙材料表面修饰方法。1)钙靶向纳米粒的构建及靶向性能研究本论文设计并构建了具有钙靶向功能的纳米粒,即双膦酸修饰的具有聚多巴胺涂层的聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)纳米粒。通过体外实验评价纳米粒的钙靶向能力。结果显示,这种纳米粒可高效靶向含钙材料,与羟基磷灰石具有高结合率,并表现出良好的生物相容性。因此,这种钙靶向纳米粒能够负载药物并用于磷酸钙材料的表面修饰。2)基于钙靶向纳米粒的磷酸钙材料抗菌功能化表面的构建针对骨植入物感染问题,利用负载抗生素(三氯生)的钙靶向纳米粒修饰羟基磷灰石,构建抗菌功能性表面。通过体外缓释实验评价纳米粒对三氯生的缓释能力,分别利用金黄色葡萄球菌及大肠杆菌对负载含三氯生纳米粒的羟基磷灰石缓释体系的体外抗菌性能进行评价,负载含三氯生纳米粒的羟基磷灰石缓释体系能缓慢释放三氯生超过一周,可杀死99%以上的金黄色葡萄球菌和大肠杆菌,表现出高效的广谱抗菌功能。3)基于钙靶向纳米粒的磷酸钙材料促干细胞成骨分化的功能化表面的构建为了赋予材料促细胞成骨分化的能力,进一步满足骨修复的需求,利用负载地塞米松的钙靶向纳米粒修饰羟基磷灰石材料,构建促干细胞成骨分化的功能化表面。通过体外缓释实验评价纳米粒对地塞米松的缓释性能,并利用脂肪间充质干细胞评价负载含地塞米松纳米粒的羟基磷灰石缓释体系的生物相容性及体外促干细胞成骨分化能力。实验结果显示纳米粒可高效靶向结合于羟基磷灰石表面,缓慢释放出地塞米松,并可促进干细胞的增殖及体外成骨分化。本论文基于双膦酸盐的高钙靶向性能,设计并构建了可负载药物的高生物相容性的钙靶向纳米粒。纳米粒可通过靶向的方式主动卯合于磷酸钙材料表面,并缓释药物,赋予植入材料抗菌及促进干细胞成骨分化等性能。这种修饰方法具有简单快速、结合能力强的优点,解决了现有磷酸钙材料修饰手段的不足,提供了一种磷酸钙材料表面修饰的普适性方法。
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