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[背景]临床研究显示,学习刺激治疗(cognitive stimulation therapy, CST)可改善阿尔茨海默病(Alzheimer’s Disease, AD)患者的认知功能并延缓海马的萎缩,其分子机制仍不清楚。通过反复空间学习能降低AD转基因小鼠β-淀粉样蛋白(β-amyloid peptide, A(3)的沉积、tau蛋白过度磷酸化并提高学习记忆能力。AD模型脑内有明显突触的损伤、功能的降低以及海马神经发生减少,空间学习对以上AD相关病变有无改善作用目前仍无报道。[目的]本研究旨在对三种AD动物模型进行空间学习干预,探讨空间学习对AD模型鼠海马神经元树突形态、功能及神经发生的影响。[方法]对侧脑室注射Aβ1-42多肽AD模型、高同型半胱氨酸血症大鼠模型及Tg2576转基因鼠三种AD模型进行为期6d空间学习,学习结束后用免疫组化、银染及免疫印记等方法检测Aβ的沉积,并用高尔基染色技术统计分析海马CA1及DG区神经元树突的形态及树突棘的密度。通过记录内嗅区前穿质纤维(perforant path, PP)-齿状回(dentate gyrus, DG)通路长时程增强(long-term potentiation, LTP)来检测空间学习对AD模型鼠突触可塑性的影响。通过学习前7d及学习早期1-4d给予腹腔注射Brdu来标记新生神经元,再用免疫组化及免疫荧光计数研究新生神经元的存活和增殖。[结果]空间学习减少侧脑室注射Aβ1-42模型及Tg2576转基因鼠海马及皮层神经元内Aβ的聚积。同时,空间学习增加以上三种AD模型海马DG区颗粒细胞树突的复杂性、树突棘密度及突触蛋白的表达；并且提高Tg2576转基因鼠CA1区锥体神经元树突复杂性和树突棘密度。学习不仅对AD模型突触结构有改善作用,而且可提高Aβ1-42及高同型半胱氨酸血症模型大鼠海马PP-DG通路的突触功能。通过Brdu标记学习前7d的新生神经元,我们发现空间学习可增加Aβ1-42大鼠,但不能改善Tg2576转基因小鼠及高同型半胱氨酸血症大鼠模型海马齿状回的亚颗粒层(subgranular zone, SGZ)新生神经元的存活。我们也标记了学习早期1-4d的新生神经元,Aβ1-42及高同型半胱氨酸血症模型大鼠海马SGZ新生神经元的增殖显著增加,新生神经元的增殖在Tg2576转基因鼠模型中亦没有明显改变。此外,空间学习增加了三种AD模型鼠海马SGZ新生神经元树突的分支节点数。[结论]空间学习可能通过降低AD模型鼠脑内Ap的聚积、改善海马神经元突触形态、功能及增加SGZ新生神经元的存活,从而改善学习记忆能力。