采用新型分子表面印迹技术构建手性空穴实现对手性药物对映体的高效识别与拆分研究

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手性药物在药物中占有很大的比例,在天然和合成的药物中有许多手性化合物,其对映体的药理活性和毒性往往有很大差异,有时甚至性质相反。因此手性药物的分离,对研究手性药物的体内药动力学过程,确定药动力学参数、药理和毒理作用机制以及手性药物质量控制等都具有重要意义。本研究采用本课题组建立的新型分子表面印迹技术,以四咪唑(TM)为模型手性药物,用其左旋对映体L-TM为模板分子,制得了L-TM分子表面印迹材料,并探讨了该印迹材料对外消旋体(D,L-TM)中两种对映体的拆分性能,为将分子表面印迹材料应用于手性药物的分离提纯进行了探讨性研究,本文的研究结果对于提升手性药物的拆分技术水平具有重要的科学意义与价值。本文采用表面引发接枝法,先将含有氨基的偶联剂γ-氨丙基三甲氧基硅烷(AMPS)键合在硅胶微粒表面,得到改性微粒AMPS-SiO2;改性微粒表面的氨基与溶液中的过硫酸铵构成氧化-还原引发体系,实现了甲基丙烯酸(MAA)在硅胶微粒的表面引发接枝聚合,制得了高接枝度的接枝微粒PMAA /SiO2;研究了影响表面引发接枝聚合的主要因素。结果表明,已接枝到硅胶表面的聚合物层对后续的接枝聚合产生阻隔作用。适宜的温度为40℃,适宜的引发剂用量为单体质量的1.1%,适宜的单体质量分数为5%(溶液质量百分数)左右,在适宜条件下,可制的接制度为30g/100g的接枝微粒。较深入地研究了接枝微粒PMAA/SiO2对四咪唑的吸附性能与机理。实验结果表明,PMAA/SiO2对四咪唑具有强的吸附作用,吸附的驱动力是氢键及静电相互作用的协同,且以静电相互作用为主驱动力。在pH=8时,PMAA/SiO2对四咪唑具有最强的吸附性能。温度对吸附性能也有很大的影响,升高温度吸附量降低。最后,以四咪唑左旋对映体L-TM为模板分子,乙二醇二缩水甘油醚为交联剂,对PMAA/SiO2表面的PMAA进行交联反应,实现了L-TM分子的表面印迹,成功地制得了L-TM分子表面印迹材料MIP-PMAA/SiO2。采用静态与动态两种方法研究了MIP-PMAA/SiO2对模板分子L-TM的分子识别特性与结合性能。实验结果表明,印迹材料MIP-PMAA/SiO2对L-TM分子具有特异的分子识别选择性与优良的结合亲和性,相对于右旋对映体D-TM,识别选择性系数为4.03, MIP-PMAA/SiO2对外消旋体D,L-TM中的两种对映体表现出优良的拆分性能。此外,印迹材料MIP-PMAA/SiO2也具有良好的解吸性能,以稀NaOH水溶液为洗脱液,20个床体积内解吸率即达到99.08%。
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