【摘 要】
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背景Gamma振荡（γ振荡）是大脑神经网络振荡的一种,频率在30-80Hz,参与大脑认知,情绪,奖赏等多种功能的调节。谷氨酸是大脑中最丰富的兴奋性神经递质,作用于谷氨酸离子型受体AMPAR,介导了快速的神经元间的突触信号传递。依据是否存在GluA2亚基AMPAR可分为钙通透性AMPAR（CP-AMPAR）和钙不通透性AMPAR（CI-AMPAR）。研究表明CP-AMPAR介导了Ca2+内流,触发内
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背景Gamma振荡（γ振荡）是大脑神经网络振荡的一种,频率在30-80Hz,参与大脑认知,情绪,奖赏等多种功能的调节。谷氨酸是大脑中最丰富的兴奋性神经递质,作用于谷氨酸离子型受体AMPAR,介导了快速的神经元间的突触信号传递。依据是否存在GluA2亚基AMPAR可分为钙通透性AMPAR（CP-AMPAR）和钙不通透性AMPAR（CI-AMPAR）。研究表明CP-AMPAR介导了Ca2+内流,触发内质网调节的Ca2+释放,参与在γ振荡中起着关键作用的中间神经元（Fast-Spiking,FS）突触功能的调节,因此CP-AMPAR与γ振荡密切相关。目前,有关AMPAR对γ振荡的作用及机制尚不明确,尤其是CP-AMPAR及其下游相关的细胞内Ca2+信号分子,钙调蛋白依赖性蛋白激酶激酶（Calcium/Calmodulin-dependent protein kinase kinase,CAMKK）和钙调蛋白依赖性蛋白II（Calcium/calmodulin dependent protein kinase II,CAMKII）对γ振荡的影响未见报道。目的探讨AMPAR,CAMKK及CAMKII等相关信号激酶对大鼠海马γ振荡的影响与机制。方法1.通过场电位记录技术记录4周龄SD大鼠离体脑片海马CA3区的γ振荡:取四周龄SD雄性大鼠,称重后用水合氯醛行腹腔注射麻醉（0.4ml/100g）快速打开胸腔,用预冷的脑脊液通过心脏灌流,快速断头,完整剥离出脑组织,放入充满95%O2+5%CO2混合气体的冰冻切片液中,用CAMPDEN INSTRUMENTS 5100mz振动切片机水平切割脑组织,厚度为400μm。将切好的脑片转移至孵育槽中,孵育槽已提前循环脑脊液,并持续通入95%O2+5%CO2混合气体。孵育一个小时后将脑片转移至记录槽中,用玻璃电极记录脑片海马CA3区场电位,于循环脑脊液中加入卡巴胆碱（CCH）诱导出γ振荡,待γ振荡稳定后于循环脑脊液中分别加入谷氨酸、AMPAR激动剂AMPA、CI-AMPAR拮抗剂NBQX、CP-AMPAR阻断剂IEM1460、CAMKK抑制剂STO-609以及CAMKII抑制剂KN93,观察不同药物作用于脑片后γ振荡的变化。2.数据分析:用Sigma State软件对γ振荡数据进行分析,将CCH诱导的不同药物处理组的γ振荡数据进行组间配对t检验,以及One way RM ANOVE检验,统计结果用均值±标准差表示,若P<0.05,则认为结果有统计学意义。结果1.谷氨酸剂量依赖性调控了大鼠海马γ振荡,低剂量增加,高剂量抑制γ振荡。2.谷氨酸离子型受体AMPAR激动剂AMPA（50μM）快速抑制了大鼠海马CA3区γ振荡。3.低浓度竞争性CI-AMPAR拮抗剂NBQX对大鼠海马γ振荡没有影响,但部分阻断了AMPA导致的大鼠海马γ振荡降低。4.选择性CP-AMPAR阻断剂IEM1460以及CP-AMPAR下游的CAMKK抑制剂STO-609显著增加了大鼠海马γ振荡,CAMKII抑制剂KN93对大鼠海马γ振荡无显著影响,表明CP-AMPAR以及CAMKK涉及到γ振荡的负性调节。5.STO-609预处理脑片,部分阻断了IEM1460对γ振荡的作用;KN93预处理脑片,并不对影响IEM1460的γ振荡调节作用。6.IEM1460、STO-609或者KN93单独应用,不能阻断AMPA导致的大鼠海马γ振荡降低,说明CP-AMPAR及其下游的信号通路不涉及AMPA导致的γ振荡下降;联合应用CP-AMPAR和CI-AMPAR阻断剂IEM1460与NBQX,部分阻断了AMPA对γ振荡抑制,表明AMPA导致γ振荡的下降主要涉及到CI-AMPAR而不是CP-AMPAR的激活。结论1.谷氨酸离子型AMPAR受体亚型CP-AMPAR和CI-AMPAR的活化负性调控了γ振荡,前者的激活涉及到Ca2+的内流以及下游细胞内信号激酶CAMKK的激活;后者的激活涉及到Na+内流。2.AMPA导致的γ振荡快速下降主要与CI-AMPAR有关,与CP-AMPAR关联不大。
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